В настоящее время травматизм является актуальной проблемой во всем мире. Несчастные случаи в мире, по данным ВОЗ, ежегодно являются причиной смерти 3,5 млн человек. В США травма является ведущей причиной смерти в возрастной группе до 65 лет и составляет 50 %, является третьей по частоте причиной госпитализации в лечебные учреждения США [14]. Стремительный рост транспортного и производственного травматизма, техногенных катастроф привел к изменению структуры травматизма в сторону увеличения случаев сочетанной травмы, число которых возрастает из года в год. Среди стационарных больных с травмами в различных лечебных учреждениях число пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой (ТСТ) колеблется от 27 до 80 % [20].
Наиболее распространённой причиной сочетанной травмы являются дорожно-транспортные происшествия (ДТП) и железнодорожные аварии, падения с высоты, насильственные повреждения (огнестрельные или минно-взрывные ранения). По данным немецких исследователей, в 55 % случаев политравма – результат ДТП, в 24 % ‒ производственных травм и активного отдыха, в 14 % – падения с высоты. Наиболее тяжелые повреждения – после ДТП (57 %), причем повреждения грудной клетки встречаются в 45 %, ЧМТ – в 39 %, ранения конечностей – в 69 % [23].
Тяжелые травмы приводят к интенсивному метаболическому стрессу, а в отделении интенсивной терапии, как известно, находятся пациенты в критическом состоянии. Одним из важных компонентов интенсивной терапии пациентов в критических состояниях является искусственное питание [16]. При изучении патогенеза критических состояний сформировалась концепция «иммунного» питания. Оно осуществляется с помощью препаратов, питательных смесей, способных оказывать влияние на выраженность воспалительного процесса, состояние иммунитета у пациентов. До сих пор ведется дискуссия о необходимости активного использования некоторых иммунонутриентов в ОРИТ. К примеру, иммунообогащенные формулы (аргинин, глутамин, нуклеиновая кислота, жирные кислоты семейства ω-3) в основном показаны пациентам с травмами и ожогами и рекомендованы SCCM/ASPEN (уровни А, В) и Европейским обществом парентерального и энтерального питания (ESPEN) (уровень А) [4].
Возможность корректировки состояния иммунитета и воспалительного процесса путем изменения состава питательных смесей остается весьма актуальным и обсуждаемым вопросом в настоящее время. До сих пор остались некоторые неясные моменты, требующие глубокого исследования и уточнения, а также обобщения имеющихся данных.
Отсутствует однозначное мнение о целесообразности применения глутамина в специальных питательных смесях на сегодняшний день. Цель этой статьи заключается в обсуждении индивидуальных свойств глутамина, а также в анализе многочисленных публикаций, посвященных этой проблеме.
Состояние пострадавших с тяжелой сочетанной травмой характеризуется комплексом патологических синдромов и, как правило, не ограничивается развитием изолированного синдрома – у пострадавшего обычно выявляются признаки несостоятельности нескольких органов и систем [14]. В течении тяжелой сочетанной травмы отмечают определенные этапы посттравматического периода [14]. В первые 12–24 часа основные причины гибели людей – шок, кровопотеря, тяжелые повреждения жизненно важных органов. В последующие 4–6 дней (ранний постшоковый период) – полиорганная недостаточность. Для этого периода характерны ДВС-синдром, острый респираторный дистресс-синдром, жировая эмболия, острая почечно-печеночная недостаточность и другие. С 7-го дня начинается период поздних осложнений, тяжелых форм местной или генерализованной инфекции. Тяжелые нарушения метаболизма и вторичный иммунодефицит становятся благодатной почвой, на которой развиваются гнойные осложнения. В первые дни это происходит за счет внешнего микробного загрязнения, а затем активизируется аутогенная микрофлора с преобладанием факультативных неклостридиальных анаэробов. Ключевая роль в патогенезе принадлежит раннему постшоковому периоду. Именно в нем проявляются масштабы функционального ущерба, обозначается цена срочной адаптации. Во взаимодействии систем наступает хаос, нарастает несогласованность, неупорядоченность [3, 14]. По мнению большинства исследователей, ПОН начинает формироваться через 4‒6 дней после травмы. При заболеваниях в патогенезе ПОН основную роль играют гуморальные факторы: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, эндотелины, простагландины, фибронектин, эндогенные опиоиды, нейропептиды и т.д., а также кинины, гистамин, катехоламины, серотонин, продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), кортикостероиды. Существенное значение имеют также изменения клеточного метаболизма [14]. Клиническая картина ПОН у больных на первом этапе определяется тем органом, который «уступил» под давлением факторов первичной агрессии и структурно поврежден в наибольшей степени. Для легких эти воздействия проявляются предельной гипоксемией, для миокарда – снижением производительности сердца, для почек – олигурией, повышением азотистых шлаков в крови, для печени – гипербилирубинемией и гиперферментемией, для церебрального синдрома – энцефалопатией, комой. Система пищеварения является одной из мишеней постагрессивной реакции при критических состояниях вследствие воздействия первичных и вторичных факторов [14].
У пациентов, находящихся в критических состояниях, возникают метаболические и системные реакции, в том числе и воспалительные. Постоянная активация иммунной системы приводит к ее истощению и иммуносупрессии, что значительно увеличивает вероятность развития инфекции [8].
При воспалении наблюдается рост потребности организма в энергии и пластических субстратах. Развивается синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма, который характеризуется выраженной белково-энергетической недостаточностью, невозможностью обеспечить организм необходимыми питательными веществами естественным путем (патологической толерантностью тканей организма к «обычным» нутриентам) [11, 15, 19]. Снижение поступления естественных нутриентов служит причиной деградации и дисфункции органов и систем органов. Из-за жесткого дефицита питательных веществ, донаторов энергии в тканях запускается процесс аутоканнибализма.
Формирование гипоэнергетического состояния обусловлено не только недостатком субстратов для окисления, но и низким уровнем ферментативной активности, нарушением структурной целостности митохондриального аппарата клеток [6].
Нарушения метаболизма являются основополагающим звеном в развитии недостаточности систем органов при критических состояниях. Ввиду этого метаболическая поддержка приобретает крайне важное значение для терапии критических состояний [19].
Существенную роль в патогенезе критических состояний выполняет синдром энтеральной недостаточности. При длительном отсутствии питания развивается гипоксическое повреждение слизистой ЖКТ [8]. Микроорганизмы в кишечнике размножаются, заселяют несвойственные для их существования зоны кишечника. Наблюдаются увеличение внутрипросветного давления, ишемия и застойные явления в кишечнике. Образуется гипоальбуминемия, которая может способствовать отеку кишечника и мальабсорбции [8]. В конечном итоге формируется парез кишечника. Гипоксическое же повреждение имеет своим следствием нарушение барьерной функции стенки кишечника. Развивается атрофия слизистой и нарушение проницаемости, атрофия ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани [21], что открывает микроорганизмам доступ к лимфатической, кровеносной системам. Эндотоксины, бактерии перемещаются в мезентериальные лимфоузлы, а далее – в кровь, что порождает развертывание неконтролируемой системной воспалительной реакции и эндогенной интоксикации [6]. Также развитие нутритивной недостаточности существенно влияет на показатели гуморального иммунитета за счет достоверного снижения в крови уровня иммуноглобулинов G, что может выражаться в увеличении частоты развития и тяжести гнойно-септических осложнений [17]. Иначе говоря, имеет место генерализация процесса и развитие септического состояния. Сепсис усугубляет сложившуюся ситуацию. Из-за активации комплемента, обусловленной ССВО (синдромом системного воспалительного ответа), повреждается эндотелий сосудов. Повреждение эндотелиальных клеток сосудов ведет к возникновению тромбов, нарушению трансмембранного обмена и еще большему снижению доставки кислорода и питательных веществ к тканям и органам.
Давно доказано, что к увеличению числа инфекционных осложнений приводит длительное голодание, т.к. происходит нарушение целостности слизистых оболочек кишечника. Для профилактики тяжелых осложнений у пациентов с сочетанной травмой важна ранняя диагностика нутритивной недостаточности. Наибольший интерес представляют способы диагностики, основанные на исследовании иммунограммы пациентов с тяжелой сочетанной травмой и исследовании метаболических потребностей и нутритивного статуса у пациентов с помощью непрямой калориметрии. Исследование достоинств и недостатков действующих в медицине способов диагностики состояния нутритивной недостаточности является чрезвычайно актуальным для разработки новых способов лечения пациентов, находящихся в ОРИТ с сочетанной травмой.
После изучения иностранных и отечественных источников по теме нутритивная поддержка у пациентов с сочетанной травмой можно сделать вывод об эффективности энтерального питания как направления интенсивной терапии.
Пациенты отделений реанимации и интенсивной терапии, находящиеся в критическом состоянии и имеющие клинические проявления органной несостоятельности, являются той группой больных, где наиболее часто предпринимаются попытки использовать методы нутритивной коррекции расстройств белкового и энергетического обмена – энтеральное и парентеральное питание [2]. В различных группах реанимационных больных доказаны и подтверждены принципиально важные эффекты, которых позволяет добиться адекватное и грамотное назначение средств для энтерального и парентерального питания в интенсивной терапии различного профиля: уменьшение частоты госпитальной инфекции, длительности системного воспалительного ответа, сроков искусственной вентиляции легких (ИВЛ), расхода препаратов и компонентов крови, сокращения длительности пребывания больного в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [7].
С позиции современной медицины использование нутритивной поддержки у пациентов в критических состояниях признается таким же обязательным компонентом интенсивной терапии, как респираторная, антибактериальная, инотропная и другие виды поддержек [9].
Основной задачей для проведения энтерального питания у пациентов с тяжелой сочетанной травмой является нутритивная поддержка, направленная на снижение летальности, обеспечение соответствующей потребности больного питательными субстратами и энергией, повышение иммунной защиты, снижение риска развития инфекционных осложнений, ускорение реабилитации пациента.
В настоящее время активно изучается проблема коррекции метаболических нарушений и выраженности синдрома системного воспалительного ответа у больных, находящихся в критическом состоянии. Одной из возможностей влиять на эти процессы является использование фармаконутриентов – нутриентов, способных оказывать специфическое влияние на течение метаболических ответов, функциональную активность клеток иммунной системы, проницаемость кишечной стенки [18].
В последние годы было доказано, что программа нутриционной терапии должна включать не только аминокислоты, донаторы энергии, витамины и микроэлементы, но и, в ряде случаев, нутриенты, обладающие различными фармакологическими эффектами и снижающие катаболическую реакцию: глутамин, аргинин, омега-3-жирные кислоты и др. [10].
Глутамин является условно незаменимой аминокислотой, активно участвующей в обмене веществ и играющей важную роль в обеспечении пластическим и энергетическим материалом организма теплокровных животных и человека. Глутамин крайне необходим для быстро пролиферирующих клеток. К таким клеткам относят энтероциты тонкого кишечника, лимфоциты, макрофаги и фибробласты. Глутамин также участвует в межорганном транспорте азота и является предшественником глутатиона, являющегося мощным антиоксидантом [27, 29]. Глутамин индуцирует экспрессию белков теплового шока и стимулирует синтез нуклеотидов. Белок теплового шока играет определенную роль в защите тканей после стресса или травмы, а его отсутствие приводит к увеличению апоптоза клеток. Глутамин является важным предшественником аргинина через транспорт цитруллина внутри органов. Кроме того, глутамин снижает резистентность к инсулину, что способствует нормализации обмена веществ [29].
В нормальных условиях организм человека содержит достаточное количество глутамина, который синтезируется главным образом в мышечной ткани. Незначительные количества глутамина образуются также в легких и головном мозге. Глутамин считается незаменимой аминокислотой во время стресса и критических заболеваний [22]. При возникновении критического состояния потребности в глутамине резко увеличиваются и могут достигать 22–28 г/сутки. Также происходит активная элиминация его из скелетных мышц в системный кровоток, причем скорость элиминации остается высокой даже тогда, когда концентрация глутамина в миоцитах значительно снижается. Этот феномен, возможно, объясняется изменением концентрации натрия и его электрохимического градиента в плазме на фоне стресса.
Ограниченное поступление извне, повышенная потребность, ускоренный метаболизм глутамина, его универсальность как метаболического субстрата приводят при стрессе к развитию дефицита этой аминокислоты, и без дополнительного введения невозможно сохранить необходимую концентрацию нутриента ни в сыворотке крови, ни внутриклеточно [1, 9, 12, 15, 30].
В экспериментальных, а затем и клинических исследованиях было показано, что при дефиците глутамина подавляется пролиферация Т-лимфоцитов, нарушается дифференцировка и адекватное функционирование В-лимфоцитов и макрофагов, угнетается продукция ИЛ-2 и уменьшается экспрессия рецепторов ИЛ-2 в ответ на митогенную стимуляцию. Установлено, что достаточная концентрация глутамина – существенный фактор нормального образования и созревания моноцитов. Обнаружено, что парентеральное введение глутамина при индуцированном сепсисе у животных усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов [22]. Многочисленные исследования доказывают, что уровень внеклеточного глутамина влияет на восприимчивость клеток к детонаторам апоптоза: клетки, инкубируемые в среде, обедненной глутамином, становятся более чувствительными к медиаторам апоптоза, в частности к ФНО-α. Глутамин защищает нейтрофилы от апоптоза [22]. Некоторые «точки приложения» глутамина суммированы в таблице [12].
Установлено, что глутамин способен повышать бактерицидность и фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов [1, 22]. От уровня глутамина зависит фагоцитарная активность макрофагов, процессы экспрессии и презентации ими антигена.
Однако, по всей видимости, влияние концентрации глутамина на функцию макрофагов не носит абсолютный характер, так как показано, что у здоровых людей на фоне длительных физических нагрузок, сопровождавшихся снижением уровня этой аминокислоты, не происходит изменений функциональной активности макрофагов [1].
В литературе имеются данные, что глутамин уменьшает экспрессию Toll-рецепторов в клетках эпителия слизистой оболочки тонкого кишечника. Когда клетки подвергаются воздействию липополисахарида, экспрессия TLR4 и сигнала адаптера белка MyD88 повышается, что приводит к индукции воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, и повреждению слизистой оболочки кишечника. Энтеральное питание с добавлением глутамина снижает индукцию TLR4, MyD88 и TRAF6 мРНК и подавляет повреждение слизистой оболочки тонкого кишечника, вызванные ЛПС эндотоксемией [29].
Влияние глутамина на клеточные и иммунные функции
|
Влияние на функцию клеток |
Влияние на функции лимфоцитов |
Влияние на функции моноцитов |
|
Предшественник пуриновых оснований |
Активирует экспрессию CD25, CD71 и CD 45 RO |
Стимулирует синтез РНК |
|
Предшественник пиримидиновых оснований |
Стимулирует секрецию ИНФ-γ |
Повышает секрецию ИЛ-1 |
|
Предшественник глутатиона |
Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов |
Стимулирует фагоцитоз |
|
Препятствует развитию отека клетки |
Ингибирует апоптоз |
|
|
Подавляет токсичность ФНО-α |
Повышает пропорцию натуральных киллеров в селезенке. Стимулирует интестинальный иммунитет |
Эффект предупреждения бактериальной транслокации обусловлен укреплением кишечного барьера за счёт сохранения функционирующей слизистой оболочки и предотвращения местной бактериальной инвазии в брыжеечные лимфатические узлы с последующей бактериемией. Вызываемое глутамином увеличение секреции IgA, слизи и жёлчных кислот может способствовать нейтрализации эндотоксина и укреплению кишечного барьера [8]. Глутамин способствует образованию муцина путем участия в синтезе N-ацетилглюкозамина и N-ацетилгалактозамина [29].
Исследования показали, что дополнительное введение глутамина способствует более быстрому восстановлению трофики слизистой кишечника, увеличению размера микроворсинок и уменьшению проницаемости кишечной стенки для внутриполостных микроорганизмов. Кроме того, применение глутамина достоверно снижает концентрацию маркеров перекисного окисления липидов, стимулирует синтез белка в энтероцитах, увеличивает концентрацию глутатиона в интерстициальной мукозе и в сыворотке крови, усиливая антиоксидантную защиту [12].
Глутамин при критических состояниях
При дефиците глутамина страдают клетки иммунной системы и нарушаются механизмы клеточной защиты, в том числе синтез основного внутриклеточного антиоксиданта – глутатиона, образующегося внутри клетки из глутаминовой кислоты. Однако на фоне изменённого электрохимического градиента клетки транспорт молекулы глутаминовой кислоты внутрь клетки сильно затруднён. Глутамин же, напротив, быстро и легко поступает во внутриклеточное пространство и там в результате реакции дезаминирования превращается в глутаминовую кислоту, являясь, таким образом, её прямым предшественником. Многочисленные исследования доказывают, что низкая концентрация глутатиона в тканях коррелирует с низким уровнем глутамина/глутаминовой кислоты в плазме и степенью антиоксидантной защиты, и добавление к терапии глутамина способствует замедлению потерь глутатиона. Таким образом, глутамин играет важную роль в поддержании антиоксидантной защиты, что особенно важно при развитии критического состояния [7].
Дефицит глутамина может вызвать ослабленную реакцию против радикалов кислорода, снижение иммунного ответа, заживления ран, кишечной гиперпроницаемости, которые приводят к бактериальной транслокации [30].
Кроме того, глутамин, как было показано, необходим для восстановления запасов энергии клеток до нормального уровня после геморрагического шока и для ослабления степени индуцированного шоком клеточного апоптоза [22].
Таким образом, использование глутамина может быть полезным при сепсисе. Использование энтерального глутамина в комплексном лечении больных с внутричерепными кровоизлияниями, находящихся в критическом состоянии, способствует раннему началу энтерального питания и лучшей усвояемости энтеральных смесей, профилактике легочных инфекционных осложнений и эффективной элиминации антигенной нагрузки. Также при тяжелой черепно-мозговой травме происходит активация воспалительных цитокинов в стенке тонкого кишечника, а использование энтерального глутамина способствует развитию целого ряда иммунных эффектов. Под воздействием энтерального глутамина происходило снижение содержания IL-1β, TNF-α и IL-6 в стенке тонкого кишечника, а также уменьшение степени повреждения стенки кишечника и апоптоза [12, 15].
Несмотря на вышеперечисленный обзор статей, существуют статьи о противоположном эффекте глутамина у пациентов в ОРИТ. Например, D. Heyland с соавторами (2013 г.) провели исследование, которое показало тенденцию к увеличению смертности на 28 день среди пациентов, получавших глутамин по сравнению с теми, кто не получал глутамин (32,4 % против 27,2 %; скорректированное отношение шансов 1,28; 95 % доверительный интервал, 1,00 до 1,64; P = 0,05). Госпитальная летальность и смертность через 6 месяцев были значительно выше среди тех, кто получил глутамин, чем среди тех, кто этого не получал. Также в их статье описывается, что применение глутамина не влияло на темпы органной недостаточности или инфекционных осложнений [28].
В других исследованиях за 2014 год наблюдалось отсутствие разницы уровня смертности между пациентами, получавшими глутамин, и контрольной группой [31]. Среди 823 изученных статей, посвященных данной проблеме, только восемнадцать рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) отвечали всем критериям включения. Смерть 3383 пациентов была зарегистрирована в 17 РКИ. Смертность не показала существенной разницы между группой, получавшей глутамин, и контрольной группой. В подгруппе с высокой дозировкой (выше 0,5 г/кг/день) уровень смертности в группе получавшей глутамин, был значительно выше, чем в контрольной группе (относительный риск (ОР), 1,18, 95 % доверительный интервал от 1,02 до 1,38; P = 0,03). Заболеваемость внутрибольничными инфекциями в группе глутамина была значительно ниже, чем в контрольной группе (ОР 0,85, 95 %ДИ, 0,74 до 0,97; P = 0,02). В хирургическом отделении интенсивной терапии у пациентов, получавших глутамин, статистически показано снижение частоты внутрибольничных инфекций (ОР 0,70; 95 % ДИ, 0,52 до 0,94, р = 0,04) [31].
В России в 2014 году проводилось исследование профилактики повреждения кишечника с использованием глутамина при кардиохирургических операциях. Целью исследования стала проверка гипотезы о защитном влиянии глутамина на кишечник пациентов при кардиохирургических операциях. В ходе исследования было выявлено, что периоперационное назначение глутамина в дозе 0,4 г/кг/24 ч не оказывает защитного влияния на кишечник у кардиохирургических пациентов низкой степени риска [5].
Также проводилось исследование зависимости дней госпитализации в стационаре от применения глутамина среди 1223 пациентов, однако на продолжительность пребывания это не повлияло [23].
Таким образом, несмотря на многочисленные публикации, посвящённые применению глутамина в программах нутритивной поддержки пациентов ОРИТ, вопрос о его эффективности и безопасности остаётся открытым. Это связано с тем, что данные многочисленных исследований, а также метаанализов носят противоречивый характер. Методология проводимых исследований часто сильно различается, наблюдается большое число ранних исследований с маленькой выборкой. Противоречивый характер имеющихся данных обуславливает необходимость дальнейших исследований по этой проблеме.
Рецензенты:Кику П.Ф., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общественного здоровья и профилактической медицины, Дальневосточный федеральный университет. Школа биомедицины, г. Владивосток;
Елисеева Е.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии, Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток.
Работа поступила в редакцию 12.02.2015.