Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Важнейшей задачей современной фармацевтической науки является разработка инновационных лекарственных форм, способных осуществлять направленную доставку лекарственного вещества в заданные области кишечника. Исследованиями в области создания пероральных носителей, обеспечивающих направленный транспорт лекарственных веществ (ЛВ) к месту, соответствующему оптимальной зоне их всасывания на всём протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), занимаются многочисленные научные группы по всему миру [3, 5, 8].

Однако введение в состав лекарственной формы новых синтетических полимерных соединений, способных высвобождать лекарственные вещества в заданных отделах желудочно-кишечного тракта, сопряжено с риском их непредсказуемой токсичности в организме, что ограничивает реальное использование их в качестве самостоятельных носителей биологически активных соединений. Решением проблемы является поиск полимерных носителей, регулирующих длительность и локализованность действия лекарственных средств (ЛС) и отвечающих медико-фармацевтическим требованиям. С этих позиций модифицирование структуры широко используемых в фармацевтической промышленности полимерных вспомогательных веществ является одним из наиболее перспективных путей направленного изменения свойств полимеров. Вот уже пять десятилетий в фармацевтической технологии с целью локализации действия ЛС, включённых в состав пероральных ЛФ, успешно применяются (мет)акриловые сополимеры, выпускаемые под торговыми марками эудрагит (Eudragit®) и карбопол Carbopol® [4]. Они используются в технологии таблеток, гранул, микро- и наноразмерных частиц путём покрытия оболочками или в качестве связывающих веществ на этапе гранулирования при получении матричных таблеток. Получение интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК) между парой химически комплементарных противоположно заряженных макромолекул поли(мет)акрилатов обеспечивает получение новых соединений, причём с возможностью направленного изменения
их свойств.

Изучение ИПЭК в качестве потенциальных носителей для контролируемой доставки ЛВ в определенные отделы ЖКТ является весьма перспективным [1, 6].

Нами впервые в мире разрабатывается технология создания принципиально новых носителей на основе ИПЭК, образованных сополимерами Eudragit®, и Carbopol® с контролируемым высвобождением ЛВ в заданных отделах ЖКТ, соответствующих оптимальным условиям всасывания для каждого лекарственного вещества, что позволяет существенно улучшить фармакокинетические параметры лекарственных средств, повысить эффективность лечения многих заболеваний и расширить рынок полимерных носителей для разработки систем пероральной доставки ЛВ с контролируемым высвобождением. Ранее нами было показано, что ИПЭК с использованием различных марок эудрагитов и карбополов, в зависимости от состава комплексов способны обеспечивать направленную доставку диклофенака натрия в область толстого кишечника или пролонгировать его действие, обеспечивая постепенное высвобождение лекарственного вещества [7].

Целью настоящей работы явилось исследование безвредности применения ИПЭК с использованием сополимеров эудрагит и карбопол как инновационных систем направленной доставки лекарственных веществ в область толстого кишечника в сравнении с индивидуальными сополимерами.

Материалы и методы исследования

Фармакологические исследования по определению «острой» токсичности и токсикологических характеристик полученных лабораторных образцов композиций эудрагитов с карбополами проведены на 145 белых беспородных мышах-самцах массой 17–25 г. До начала экспериментов все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были согласованы с комитетом по этической экспертизе.

Было исследовано 4 образца: образец № 1 (Eudragit EPO + Carbopol 940), образец № 2 (Eudragit ЕРО + Carbopol 971), образец № 3 (Eudragit EPO + Carbopol 974), образец № 4 (Eudragit ЕРО + Pemulen). Для сравнительной оценки токсичности были использованы индивидуальные сополимеры (Eudragit EPO, Carbopol 940, Carbopol 971, Carbopol 974, Pemulen), которые вводились в тех же дозах и объемах.

Опытные образцы композиций и индивидуальные сополимеры сравнения вводили в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/кг в желудок в крахмальной слизи с использованием специального зонда. Каждая доза вводилась 6 мышам. Одновременно контрольным группам из 6 мышей вводили крахмальную слизь в том же объеме. Проводили анализ картины общего действия (наличие угнетающего или возбуждающего действия со стороны центральной нервной системы, отличительные особенности в поведении в сравнении с животными контрольной группы).

Картину общего действия комплексов на мышей определяли по адекватности ориентировочно-исследовательской реакции и двигательной активности.

Для изучения ориентировочно-исследовательской реакции и двигательной активности использовали «открытое поле», которое представляет камеру круглой формы с диаметром 50 см с отверстиями. В «открытом поле» в течение 3 мин регистрировали:

а) количество пересечений линий и вертикальных стоек, что отражает неспецифический уровень возбуждения;

б) количество заглядываний в отверстия как показатель исследовательской активности животного.

Результаты экспериментов обрабатывали статистически с вычислением t-критерия Стъюдента.

Результаты исследования
и их обсуждение

Результаты проведенных исследований показали, что при введении всех исследуемых доз как комплексов так и индивидуальных сополимеров, животные оставались живы и их поведение не отличалось от такового у контрольной группы. 3000 мг/кг – максимальная доза, которую возможно было ввести экспериментальным животным, поэтому ЛД-50 (основной показатель, характеризующий «острую» токсичность, определить не удалось. Результаты экспериментов представле-
ны в табл. 1 и 2.

Все мыши были живы. Не отмечалось каких-либо отклонений в поведении по сравнению с животными контрольной группы как в группах с исследуемыми образцами, так и в группах мышей, которыми вводились индивидуальные сополимеры: не было отмечено выраженного угнетения и со стороны центральной нервной системы, рефлекторная возбудимость аналогична
таковой у животных контрольной группы. Не отмечалось нарушений дефекации и мочеиспускания. Таким образом, характер картины общего действия комплексов у мышей практически не отличался ни в одной из исследуемых групп.

Таблица 1

Характер общего действия при введении индивидуальных сополимеров мышам

Таблица 2

Характер общего действия при введении
экспериментальных образцов композиций мышам

Была проведена поведенческая оценка комплексов в тесте «открытое поле». Лабораторные образцы вводили белым мышам в течение 10 дней в дозе
2000 мг/кг. Определяли показатели исследовательской и двигательной активности. Результаты исследований представлены в табл. 3 и 4.

Таблица 3

Исследовательская активность белых мышей в «открытом поле»
после введения лабораторных образцов в течение 10 дней

Таблица 4

Двигательная активность белых мышей в «открытом поле»
после введения лабораторных образцов в течение 10 дней

Таким образом, проведенные исследования показали перспективность указанного направления, показывающего, что ИПЭК с использованием полимеров фармацевтического назначения эудрагит и карбопол могут быть безопасными системами для контролируемой доставки лекарственной субстанции.

Выводы

1. Токсичность систем направленной пероральной доставки лекарственных веществ с использованием сополимеров эудрагит и карбопол не превышает токсичность самих сополимеров.

2. Интерполиэлектролитные сочетания сополимеров эудрагит и карбопол могут быть с успехом использованы в составе инновационных лекарственных форм для направленной доставки лекарственных веществ в область толстого кишечника.

Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда № 14-15-01059.

Гараев Р.С., д.м.н., профессор, академик РАН РТ, заведующий кафедрой фармакологии, ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Мин­здрава России, г. Казань;

Валеева И.Х., д.б.н., старший научный сотрудник, ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздрава России, г. Казань.

Работа поступила в редакцию 19.12.2014.