В ослепительном свете достижений по заместительному лечению утраченных почек трудно увидеть оборотную сторону ситуации - плату за низкое профилактическое содержание медицины в предотвращении ХПН и за отход медицины от общебиологических представлений с её "... ставкой на прагматизм, на здравый смысл, на практическую выгодность мысли", на который (отход) указывал ещё почти 50 лет назад И.В.Давыдовский. Нéкогда бушевавшие в нефрологии дискуссии об интактных или гетерогенно измененных нефронах при ХПН зачахли на оценке их работы как "парадоксальной", "извращенной", "глубоко нарушенной", на трактовке, насыщенной не научным, а эмоциональным, нечего не объясняющим, содержанием. Можно понят сарказм Б.И. Шулутко, заметившего по поводу объединения Национальным Почечным Фондом США всех нефропатий в единое понятие независимо от диагноза в современном его понимании ″хроническая болезнь почек (ХПБ)″, что ″... насколько плохо мы лечим гломерулонефриты, настолько успешно справляемся с почечной недостаточностью″.
Мы попытались оценить сущность функционирования почки при ХПН с позиций закономерностей эволюционного развития выделительных органов, изложенных в работах Б.Д.Кравчинского, А.Г.Гинецинского, Ю.В.Наточина. Поиски клинических эквивалентов эволюционных закономерностей развития выделительной системы предпринимались и ранее. А.Г.Гинецинский полагал, что почка новорожденных по механизмам гидрурических и натрийуретических реакций соответствует почке пресноводых животных, определяя тем самым специфику водно-солевого гомеостаза периода новорожденности. По Ю.В.Наточину в восстановительном периоде острой почечной недостаточности (ОПН) у взрослых водовыделительная способность почек повторяет этапы филогенетического развития. Однако хронические заболевания почек не являются, по его мнению, адекватной моделью для проведения клинико-эволюционных параллелей. Задача предстоящего исследования заключалась в оценке правомерности использования исторического метода при оценке сущности ХПН. Стимулом к исследованию были призывы Л.А.Орбели использовать закономерности эволюционного процесса для более полной оценки клинических явлений, предостережения И.В.Давыдовского об опасности для медицинской науки застоя на сугубо медицинских представлениях о вещах, достаточно глубокое понимание которых возможно лишь в плане биологическом и естественно-историческом.
Материал и метод. В работе использовались данные обследования 112 пациентов нефрологического отделения, разделённых на 4 группы соответственно классификации ХПН (по С.И.Рябову и Б.Б.Бондаренко) - контрольная группа (КГ, ХПН 0 ст., 1 гр.), ХПН I cт. (2 гр.), ХПН IIА, А-Б ст. (3 гр) и ХПН IIБ-III ст. (4 гр). Случаи ОПН, тубулопатии с парциальной недостаточностью почек в работу не включались. В работе использовались показатели минутного диуреза (V), сывороточные (Р) и мочевые (U) значения креатинина (сr), натрия (Na), мочевины (ur) и осмотического давления (osm). Расчётные показатели функционального состояния почек включали концентрационные индексы перечисленных ингредиентов мочи (U/P), величины их клиренсов (С), фильтрационных загрузок, экскреции и экскретируемых фракций (EF). Механизмы обеспечения водного обмена оценивались по величинам транспорта (Тсн2о) и клиренса (Сн2о) осмотически свободной воды, а также клиренса безнатриевой воды (Сн2оNa). Математическая обработка включала определение средних значений и доверительных интервалов; значений χ2; коэффициентов линейной корреляции (r). Достоверным считали различия при p<0,05.
Исследования проводились без водных и электролитных нагрузок на фоне медикаментозной терапии, диктуемой клинической ситуацией. Эта методическая ущербность исследования компенсировалась тем обстоятельством, что со времени появления азотемии почки постоянно находятся в состоянии гиперфильтрации, являющейся своего рода функциональной нагрузкой осмотическими веществами. Кроме того, для анализа использовались функциональные показатели, не зависящие или мало зависящие от условий исследования.
Одна из закономерностей эволюционного развития почечных функций позвоночных, доступная клиническому изучению, определяла филогенетическую смену принципов регуляции диуреза. У низких позвоночных регуляции мочеобразования обеспечивается процессом клубочковой фильтрации. Для почек высших позвоночных характерен канальцевый тип регуляции мочеобразования.
Другая филогенетическая закономерность функциональной эволюции, на которую могли быть спроецированы клинические данные, касалась способности почек к раздельной экскреции воды и натрия. В связи с водным образом жизни и недостатком натрия в окружающей среде их почки функционируют в режиме максимальной реабсорбция натрия и возможно бόльшей экскреции осмотически свободной, то есть безнатриевой, воды. Проблемы выделения азотистых продуктов обмена для почек низших позвоночных не существует, поскольку аммиак диффундирует в окружающую среду. Почки низших позвоночных обладают еще недостаточной способностью к раздельной экскреции воды и натрия. Гиперосмолярность плазмы воспринимается как относительная дегидратация, что приводит к падению диуреза, гиперволемии со значительно отсроченным удалением возросшего объема вместе с избытком осмотических веществ. Таким образом, диурез у низших позвоночных носит характер гидруреза и является единственным способом функционирования их почек.
У высших позвоночных в связи с сухопутным образом жизни с дефицитом воды в окружающей среде их почки приобрели способность к раздельной экскреции осмотических веществ и воды. Экскреция осмотические вещества стала возможной в относительно небольшом объеме воды за счет совершенствования процесса канальцевого транспорта осмотически свободной воды. Развитию этой способности способствовали не только условия существования, но и необходимость превращать аммиак в мочевину, обладающей выраженными осмотическими свойствами. Однако при этом почки высших позвоночных не только сохранили, но и усовершенствовали способность выводить осмотически свободную, в том числе и безнатриевую, воду. Два процесса - осмотического концентрирования и осмотического разведения мочи - в почках высших позвоночных функционируют независимо друг друга, включаясь в работу в зависимости от потребностей гомеостаза.
Наконец следует сказать, что почкам всех позвоночных животных свойствен процесс канальцевой секреции, унаследованный от секреторной способности нефридиев предков позвоночных. В почках высших позвоночных этим филогенетическим "остатком" функционирования выделительных органов догломерулярной организации происходит удаление многих чужеродных веществ, включая антибиотики, красители, рентгенконтрастные вещества, а также калий, мочевину, ионы водорода, мочевую кислоту, отчасти креатинин и ряд других продуктов обмена.
Результаты и обсуждение. Результаты лабораторного исследования представлены в табл.1. При отсутствии ХПН основой регуляции мочеобразования является процесс канальцевой реабсорбции, характеризующейся величиной EFн2о. По мере нарастания ХПН значение канальцевого механизма регуляции размеров диуреза постепенно сходит на нет, и он все более и более определяется величиной клубочковой фильтрации. Таким образом, динамика механизмов регуляции мочеобразования повторяет, теперь уже в обратном порядке, историю своего развития.
Невозможность проведения нагрузочных проб не позволила в полном объеме показать способность почек к раздельной экскреции осмотических веществ, натрия и воды. Тем не менее, соотношение частот случаев работы почек в режиме продукции гипо- и гипернатриемической мочи показывает сужение их адаптивных возможностей по мере нарастания ХПН с переключение почек на монотонный и гипонатриемический характер диуреза (χ2 = 9,26; d.f=3; p<0,05).
Таблица 1. Показатели функционирования почек на разных стадиях ХПН
|
N |
Показатель |
КГ |
Стадии ХПН по Рябову |
||
|
I (А, Б) |
II(A, А-Б) |
IIБ-III |
|||
|
|
Диапазоны Pcr (ммоль/л) |
0,07-0,12 |
>0,12-<0,18 |
0,18-0,75 |
0,76-1,8 |
|
1 |
Количество обследованных |
36 |
20 |
21 |
25 |
|
2 |
Pcr (ммоль/л) |
0,1±0,0(2,3,4) |
0,15±0,0(3,4) |
0,39±0,0(4) |
1,13±0,0 |
|
3 |
Pur (ммоль/л) |
5,5±0,2(2,3,4) |
8,7±0,5(3,4) |
19,7±1,7(4) |
29,9±2,0 |
|
4 |
Клубочковая фильтрация (GFR, мл/мин) |
89,9±2,4(2,3,4) |
52,7±3,7(3,4) |
21,2±1,9(4) |
6,3±0,8 |
|
5 |
V (мл/мин) |
1,0±0,1 |
1,2±0,1 |
1,21±0,08 |
1,1±0,1 |
|
6 |
EFн2о (% к 100 мл GFR) |
1,6±0,1(2,3,4) |
2,5±0,2(3,4) |
7,5±1,0(4) |
21,4±1,5 |
|
8 |
r между V и GFR |
0,01 |
0,27 |
0,29 |
0,61* |
|
7 |
r между V и EFн2o |
0,78* |
0,47* |
0,27 |
0,05 |
|
9 |
Uosm/Posm >1 : ≤1 (случаи) |
33:0 |
18:2 |
16:3 |
11:9 |
|
10 |
Posm ( mosm/l) |
289,1±2,0(3,4) |
295,1±5,7(3,4) |
326,2±5,5 |
334,0±5,2 |
|
11 |
EFNa (% к 100 мл GFR) |
1,3±0,1(3,4) |
1,9±0,2(3,4) |
5,52±1,1(4) |
12,4±1,3 |
|
12 |
EFosm (% к 100 мл GFR) |
2,9±0,2(2,3,4) |
4,2±0,4(3,4) |
9,7±1,5(4) |
24,7±2,5 |
|
13 |
EFur (% к 100 мл GFR) |
86,4±5,7(4) |
88,4±7,4(4) |
105,3±21,5 |
157,9±33,8 |
|
14 |
Сur (мл/мин) |
63,6±6,4(2,3,4) |
49,8±5,7(3,4) |
24,8±4,4(4) |
6,4±1,7 |
|
15 |
Uosm/Posm |
2,1±0,1(4) |
2,0±0,2(4) |
1,31±0,8 |
1,17±0,1 |
|
16 |
РNa ( мэкв/л) |
131,4±0,7 |
130,1±1,2 |
130,6± |
130,6±0,9 |
|
17 |
UNa/PNa |
0,8±0,0 |
0,8±0,1 |
0,7±0,1 |
0,6±0,03 |
|
18 |
UNa/PNa >1 : ≤1 (случаи) |
9:37 |
3:17 |
2:19 |
0:25 |
|
19 |
Сн2оNa (% к 100 мл GFR) при продукции гипонатриемической мочи |
0,42±0,06(3,4) |
0,64±0,12(3) |
2,02±0,31(4) |
8,8±1,02 |
|
20 |
r между V и EFosm |
0,56* |
0,85* |
0,22 |
0,12 |
|
21 |
r между V и EFur |
0,66* |
0,39 |
0,21 |
0,13 |
|
22 |
r между V и EFNa |
0,65* |
0,55* |
0,32 |
0,20 |
|
23 |
r между V и Сн2оNa |
-0,36* |
0,17 |
0,52* |
0,71* |
Примечание: в скобках (2,3,4) указаны номера групп, с которыми имеется статистически достоверная связь; апострофом * обозначена достоверная корреляционной связь.
Оценка динамики концентрационного процесса оказалась невозможной из-за секреции мочевины, завышающей осмотическое давление мочи, не связанное с концентрационным процессом: клиренсы мочевины с появлением азотемии начинают превышать таковые креатинина, что демонстративнее проступает в значении показателей EFur, превышающей 100%. Таким образом, при развитии ХПН в почках происходит оживление филогенетически древней секреторной потенция, что можно рассматривать как проявление функциональной рекапитуляции.
На потерю почкой способности реабсорбировать натрий по мере нарастания ХПН указывает прогрессирующее нарастание экскретируемой фракции натрия, совершающееся на фоне нормонатриемии. Специфическое нарушение реабсорции натрия, лишающее почку возможности концентрировать натрий и возвращающий её натрийурические потенции к исходному этапу функциональной эволюции, особенно демонстративно на фоне нарастающей секреции мочевины.
Увеличение экскретируемых фракций не только натрия, но мочевины и осмотических веществ, а также повышение эффективного осмотического давления плазмы крови могло косвенно указывать на осмотический характер диуреза при развитии ХПН. Однако корреляционные связи экскретируемых фракций мочевины, натрия и осмотических веществ по мере развития ХПН теряют связь с величиной диуреза, что исключает трактовку диуреза при развитии ХП как
осмотического.
Единственным показателем, определяющим величину диуреза при ХПН, является клиренс безнатриевой воды, значение которого обладают с размером диуреза наибольшей корреляционной связью. По мере прогрессирования ХПН гидрурическая способность почек, не сдерживаемая концентрационным процессом, превращается в единственный способ их функционирования: несмотря на гиперосмолярность плазмы почки выделяют осмотически свободную воду, величина безнатриевой воды приобретает максимальное значение и именно она, а не натрий, не мочевина и не осмотические вещества в целом оказывают наибольшее влияние на размер диуреза. Продукцией воды объяснятся гипостенурия, свойственная ХПН. Она вряд ли имела место, если, как это ошибочно предполагается (М.Г.Маждраков), "...на конечных стадиях хронической почечной недостаточности почки представляют собой индифферентную мембрану, в функциональном отношении едва ли отличающуюся значительно от целлофановой мембраны искусственной почки". Если бы это было действительно так, почка выделяла бы мочу, идентичную плазме крови по осмотическим и электролитным показателям.
Выводы. При развитии ХПН интегральный механизм регуляции мочеобразования в целом претерпевает возврат (resp - функциональную рекапитуляцию) к состоянию, аналогичному таковому у выделительных органов позвоночных начальных этапов филогенеза. Гидрурическая способность почек как филогенетически первая (т.е. эволюционно самая древняя) представляет конечный пункт процесса рекапитуляции. Она не обнаруживает признаков своего нарушения даже в далеко зашедших стадиях ХПН. Вполне очевидна, поэтому, несостоятельность использования водной нагрузки для оценки функциональной способности почек, тем более - начальных ее стадий. Живучесть в клинике этой пробы объясняется путаницей понятий диуреза и гидруреза. Использование же показателей минимального удельного веса мочи, а также "размахов" удельного веса мочи в пробе Зимницкого в качестве функциональной характеристики является, как показывает опыт, не более, чем данью традиции и инерции мышления.
Однозначная направленность функциональной дезорганизации почки в сторону раскрепощения гидрурической способности характеризует мочеобразование при ХПН как, в сущности, гидрурез. Адаптивность работы почек при ХПН, объясняющаяся якобы состоянием осмотического диуреза - мнимая. Мнимая целесообразность перестройки режима работы нефронов при ХПН достигается самим принципом образования мочи двумя одномоментно действующими разнонаправленными процессами. Процесс канальцевой реабсорбции как филогенетически более поздний нарушается в первую очередь, но нежелательные для гомеостаза последствия этого нарушения нивелируются уменьшением величины фильтрационных потерь, что имитирует целенаправленную, якобы, перестройку работы почек для обеспечения гомеостаза. Неудержимая ретенция продуктов азотистого обмена, практически выделяющихся только одним процессом клубочковой фильтрации, наглядно демонстрирует отсутствие какой-либо адаптивности в характере перестройки режима работы почек при ХПН. Гидрурическая направленность мочеобразования лишает и никтурию, и полиурию ореола компенсаторности. Говорить об адаптивности работы почки при ХПН можно лишь в том смысле, что функциональная рекапитуляция в своих стереотипных проявлениях не выходит за рамки исторически обусловленных процессов, бывших некогда приспособительными.
Понятию функциональной рекапитуляции соответствует также некоторое оживление секреторной способности почки в отношении мочевины, затрагивающее не только почку, но и все секреторные структуры организма.
Закономерностям угасания функциональной способности почек более всего соответствует классификация ХПН С.И.Рябова и Б.Б.Бондаренко, интуитивно перекликающаяся с историей развития почечных функций, а потому и свободная от гипнотизирующих представлений об азотвыделительной способности почки как для нее основной. При паренхиматозных диффузных нефропатиях на пути поступательного развития функциональной дезорганизации появление азотемии означает не начальную, как это общепринято считать, а уже далеко зашедшую почечную недостаточность.