В связи с широкой распространенностью и высокой медико-социальной значимостью ожирение является одной из наиболее значимых проблем здравоохранения [2, 4, 9, 26]. Ожирение, особенно его висцеральный тип, в настоящее время рассматривается в качестве основного фактора риска развития метаболического синдрома – патологического симптомокомплекса, ключевыми моментами которого являются сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклеротические процессы, обуславливающие высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [3, 8, 28, 34, 45]. Как установлено, висцеральная жировая ткань в сравнении с подкожной жировой клетчаткой обладает уникальными молекулярными свойствами и высокой липолитической активностью [5, 8, 42]. Многочисленными исследованиями показано, что уже на ранней стадии появления избыточной массы тела в висцеральных адипоцитах запускаются патологические процессы, приводящие к избыточному поступлению в портальную венозную систему и периферический кровоток большого количества токсичных свободных жирных кислот, что в свою очередь способствует развитию гипертриглицеридемии и атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии [2, 41, 46]. По мере увеличения степени накопления жировых ресурсов все вышеперечисленные патогенетические механизмы приводят к формированию нозологических компонентов метаболического синдрома, как правило, в тесной совокупности у одного конкретного пациента – сахарного диабета типа 2, системного атеросклероза, артериальной гипертензии, ИБС, неалкогольного стеатогепатоза, тромбофлебита и др. [4, 37, 40].
В настоящее время активно дискутируется вопрос о включении гипогонадизма в состав компонентов метаболического синдрома у мужчин. Показано, что у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом уровень тестостерона, как правило, ниже популяционного [11, 16, 22]. Ранее было определено, что в жировой ткани присутствует фермент ароматаза, под влиянием которого происходит конверсия андрогенов в эстрогены [20, 31]. С увеличением массы адипоцитов концентрация циркулирующих эстрогенов возрастает. Длительно существующий избыток эстрогенов у мужчин приводит к подавлению выработки лютеинизирующего гормона и гиперпродукции пролактина, которые в свою очередь вызывают сбой центральных регуляторных механизмов стероидогенеза в яичках [29, 32]. С другой стороны, гиперэстрогения является и фактором стимуляции репликации висцеральных преадипоцитов в зрелые адипоциты и процесса формирования их гиперплазии [32, 43]. Становится очевидным, что за счет снижения уровня тестостерона в крови в организме мужчины создаются дополнительные условия для прогрессирующего набора массы висцеральной жировой ткани. Замыкается своего рода порочный круг, ведущий к усугублению имеющихся поражений органов и систем и обуславливающий неэффективность лечебных мероприятий. Кроме того, при ожирении увеличивается продукция в печени глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к снижению уровня свободного тестостерона – биологически активной фракции гормона и, соответственно, дефициту его физиологических эффектов действия [6, 13, 38]. Таким образом, висцеральное ожирение у мужчин является доказанным фактором формирования гипогонадизма.
В то же время низкий уровень тестостерона может быть и предиктором развития как самого ожирения, так и ассоциированных с ним метаболических нарушений. Так, в ряде работ показано, что уровень тестостерона может снижаться у мужчин из-за ингибирующего влияния адренокортикотропного гормона и пролактина на гонадолиберин в условиях хронического стресса и гиподинамии [16, 13, 38]. А низкий уровень тестостерона может способствовать развитию инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, избыточному накоплению жира с прогрессирующим развитием ожирения [19, 24].
В настоящее время доказано, что жировая ткань играет роль не только энергетического депо, но представляет собой эндокринный орган, функциональная активность которого тесно связана с состоянием иммунной системы [5, 7, 23]. Субклиническое хроническое воспаление в жировой ткани, индуцированное адипоцитами, следует рассматривать как одно из патогенетических звеньев развития ожирения и его хронизации [7, 36, 39]. Отличительной особенностью процесса воспаления является повышение в крови концентрации провоспалительных цитокинов, рассматриваемых в качестве маркеров воспаления. Цитокины, являясь эндогенными биологически активными медиаторами, регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность клеток и процессы их апоптоза. Они обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия [14]. Цитокины чрезвычайно активны в очень малых концентрациях, и у здоровых людей они выявляются лишь в следовых количествах. Ранее считалось, что цитокины продуцируются лимфоцитами, моноцитами и тканевыми макрофагами. Согласно результатам новых исследований, при ожирении, как при любом воспалительном процессе, на ранней стадии происходит инфильтрация жировой ткани нейтрофилами и Т-лимфоцитами, а затем макрофагами-резидентами [7, 18, 47], которые определяют начальные механизмы развития воспаления. Определено, что макрофаги способствуют гипертрофии адипоцитов, что сопровождается увеличением их функциональной активности, повышением синтеза цитокинов жировыми клетками и ведет к последующему усилению воспалительного ответа [17]. Гипертрофированные адипоциты усиленно секретируют хемокины и их рецепторы, которые стимулируют приток новых нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, что способствует дальнейшему увеличению гипертрофии адипоцитов, сохранению и увеличению воспалительной реакции. Кроме того, адипоциты усиливают секрецию цитокинов макрофагами, которые в свою очередь действуют на адипоциты [7, 17, 25], вызывая гипертрофию и активацию клеток жировой ткани. Установлено, что гипертрофированные адипоциты подобно лимфоцитам и макрофагам продуцируют цитокины и участвуют в активации комплемента, запуская цепь воспалительных процессов, при этом воспаление принимает устойчивый, системный характер [7, 15, 37].
Многочисленные исследования демонстрируют, что цитокиновый дисбаланс в большой степени сопряжен с повышенными рисками как кардиометаболических осложнений, так и прогрессирующего развития гипогонадизма [1, 19]. Перечень известных адипоцитокинов из года в год продолжает пополняться: лептин, фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкины 1, 4 и 6 типа (IL-1, IL-4 IL-6), адипонектин, висфатин, оментин, васпин и другие. Многие из цитокинов достаточно хорошо изучены к настоящему времени, физиологическое и патологическое действие других продолжает изучаться.
Один из основных цитокинов – адипогормон лептин, описанный еще в 1994 г. Необходимо отметить, что в физиологических условиях этот адипоцитокин подавляет аппетит и потребление пищи, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину, обеспечивает внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя их от развития липотоксикоза [2, 10, 21]. Напротив, в условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, что связывают с развитием лептинорезистентности в результате снижения чувствительности рецептора к лептину. Показано, что резистентность к лептину может играть роль в развитии нарушений метаболизма жиров и гиперлипидемии [9, 10]. В условиях гиперлептинемии усугубляются проявления инсулинорезистентности, отмечается прогрессирующее снижение не только функции, но и массы β-клеток [36]. Помимо этого лептин обладает прокоагулянтными и антифибринолитическими свойствами, поддерживает процесс тромбообразования и атерогенеза, приводя к прогрессирующему развитию эндотелиальной дисфункции и нарушению макро- и микроциркуляции [9, 17].
Как показали исследования Kuk J. и соавт., Орловой Е.Г., лептин обладает не только метаболической, но и иммунологической активностью. Этот гормон жировой ткани способствует активации Т-хелперов, что играет роль в развитии и прогрессировании воспаления [6, 17, 37]. По данным Wellen К.Е., Hotamisligit G.S., повышение секреции лептина содействует адгезии макрофагов на эндотелиальных клетках, миграции и дальнейшему накоплению макрофагов в жировой ткани [10, 50]. Увеличение миграции макрофагов через сосудистую стенку в жировую ткань поддерживает также воспалительный процесс [18, 50]. В ряде работ установлена корреляция выраженности ожирения и количества макрофагов в жировой ткани [25]. У мужчин лептин непосредственно подавляет секрецию тестостерона в яичках. Ряд авторов отмечают отрицательную корреляционную связь между уровнем лептина и тестостерона, причем вне зависимости от степени ожирения [12, 16, 48].
Одним из основных цитокинов, участвующих в передаче инсулинового ответа и в процессах атерогенеза, является фактор некроза опухоли альфа (TNFα). Это высоко активный цитокин, для которого доказана роль в патогенезе большого количества сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз [4, 42]. Предполагается, что экспрессия TNFα увеличивается по мере развития ожирения с целью ограничить его прогрессирование, на что указывает способность цитокина ингибировать дифференциацию адипоцитов, стимулировать их апоптоз, подавлять (in vitro) экспрессию гена ферментов, участвующих в липогенезе [13, 14]. По данным Inoue K. и соавт. TNFα способствует усилению липолиза, а также стимулирует в адипоцитах секрецию IL-6 [35]. Следует подчеркнуть, что биологические эффекты данного цитокина зависят от его концентрации. В низких физиологических концентрациях он действует как пара- и аутокринный регулятор иммуновоспалительной реакции, в средних – оказывает пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свертывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии. Высокие концентрации TNFα способствуют колебаниям артериального давления, возникновению внутрисосудистого тромбоза, нарушению инсулиноопосредованного захвата глюкозы клетками мышечной ткани и гепатоцитами [13, 15, 37]. Известно, что большая часть TNFα жировой ткани происходит из макрофагов-резидентов и лишь в небольшом количестве – из адипоцитов. Уровень TNFα резко повышен при ожирении, обнаружена прямая связь между экспрессией TNFα и величинами отношения объема талии к объему бедер, индекса массы тела и сывороточной концентрации лептина, а также снижение экспрессии TNFα и его концентрации в крови при уменьшении массы тела [14, 17, 26]. Большую роль в развитии осложнений ожирения отводят локальному повышению уровня TNFα на уровне тканей. Так, ряд современных исследований указывают на роль цитокинов в регуляции сперматогенеза и стероидогенеза в яичках. Основными продуцентами цитокинов, содержащихся в эякуляте, являются тестикулярные клетки Лейдига, Сертоли, эпителиальные клетки придатков яичка, а также лимфоциты и макрофаги. Местная и системная инфекция, нарушения микроциркуляции гениталий вследствие гиподинамии и системных метаболических проблем приводят к активации выработки цитокинов в больших концентрациях, что нередко сопровождается снижением выработки андрогенов и развитием мужской инфертильности, вероятно, за счет активации цитокинами аутоиммунных деструктивных процессов [1, 28, 48]. Установлено, что гормон пролактин способен вызывать активацию синтеза TNFα, опосредованного макрофагами яичка и, как следствие, уменьшение выработки стимулированного гонадотропином тестостерона клетками Лейдига [1, 6, 15].
Показано, что прямо пропорционально увеличению массы жировой ткани в периферической крови накапливается IL-6. Адипоциты являются вторым по величине после иммунной системы источником IL-6: 35 % циркулирующего IL-6 синтезируется жировыми клетками. Концентрация его в крови прямо пропорциональна индексу массы тела и повышена при ожирении, в то же время снижение массы тела сопровождается уменьшением концентрации в крови IL-6 [13, 33, 36]. При ожирении уровень IL-6 в крови может повышаться в 10 раз [15, 50]. Совместно с TNFα IL-6 в избыточном количестве усугубляет инсулинорезистентность за счет подавления синтеза одной из субъединиц инсулинового рецептора. Активируя процессы липолиза в висцеральной жировой ткани, IL-6 способствует прогрессирующему развитию жирового гепатоза и системного атеросклероза. А в ряде исследований продемонстрировано наличие тесной связи между уровнем тестостерона и IL-6, Так, Маggio M и соавт. выявили статистически значимую отрицательную корреляцию между уровнем цитокина и содержанием как общего, так свободного тестостерона [38]. Кроме того, IL-6 вызывает повышение продукции С-реактивного белка (СRР), еще одного фактора, ассоциированного с ожирением. Уровень СRР коррелирует с показателями TNFα и IL-6 и взаимосвязан с массой жировой ткани [15, 30, 36]. СRР способен связываться с лептином, препятствуя его взаимодействию с соответствующими рецепторами и реализации его функциональной активности [39]. СRР является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых событий. Исследование Devaraj S. и соавт. продемонстрировало увеличение концентрации СRР в зависимости от количества развившихся у пациента признаков метаболического синдрома [30].
Снижение массы тела, коррекция дефицита тестостерона при сочетании МС с гипогонадизмом способствуют регрессу метаболических нарушений не только за счет усиления липолиза, повышения физической активности и повышения чувствительности тканей к инсулину, но также и посредством подавления воспалительного ответа [3, 21, 30]. На сегодняшний день не подвергается сомнению, что С-реактивный белок и повышенный уровень секреции адипоцитокинов являются независимыми предикторами кардиоваскулярных заболеваний, метаболических осложнений и прогрессирования нарушений функции ряда эндокринных желез. Экспериментально клинически установлено, что при введении андрогенов снижаются и уровни маркеров воспаления [36, 47, 49]. Однако в доступной литературе мы не встретили исследовательских работ, направленных на коррекцию дисбаланса цитокинов с целью нормализации вызываемых ими метаболических и гормональных изменений. Безусловно, поиск таких патогенетически ориентированных подходов будет способствовать повышению эффективности терапии заболевания и его осложнений.
Таким образом, имеющиеся в литературе сведения об участии цитокинового звена иммунной системы в развитии ожирения и ассоциированных с ним метаболических заболеваний и андрогенного дефицита у мужчин свидетельствуют о необходимости продолжения исследований в данном направлении с целью детализации патогенетических факторов и оптимизации терапевтических подходов к профилактике и лечению ожирения у мужчин.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках гранта № 14-25-00052.
Рецензенты:
Яковлев А.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;
Кастанаян А.А., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 2 с основами физиотерапии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 28.11.2014.