Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

В настоящее время проблема метаболического синдрома (МС) приобрела особую актуальность в связи с пандемическим характером его распространения. Все компоненты МС (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия и дислипидемия) являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1, 4]. Исследования последних лет показывают, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии (АГ) связано не только с традиционными факторами риска, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза заболевания [2]. Учитывая современные достижения в изучении иммунопатогенеза сердечно-сосудистых заболеваний с учетом системы IL-1, можно предположить связь полиморфизма генов, кодирующих провоспалительные цитокины, в частности цитокина IL-1β, на развитие и прогрессированием АГ [3, 5].

Цель исследования – изучить влияние полиморфных вариантов гена IL-1β на развитие АГ у пациентов при МС.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 246 больных артериальной гипертензией, которые были разделены на 2 группы: больные с АГ при МС (180 чел.) и больные с АГ без признаков МС (66 чел). Количество мужчин составило 54,2 %, женщин – 45,8 %. Возраст пациентов – 57,2 ± 2,69 лет. Группу контроля составили 60 человек, сопоставимых по возрасту и полу. Материалом для генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом Laura-Lee Boodram (2004). Изучение полиморфных локусов проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Veriti» (компания «Applied Biosystems», США) с использованием диагностических наборов «SNP-Экспресс» с последующей электрофоретической детекцией (ООО НПФ «ЛИТЕХ», Россия). Исследовали полиморфизм гена IL-1β в позиции + 3953, -511 и –31 по точечной – нуклеотидной замене С > Т, а также в позиции – 1473 по точечной замене G > С.

Для статистической обработки использовали пакет программ Statisticа 6.0. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами выявляли путем сравнения выборки с использованием критерия χ2 с поправкой Иейтса. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как отношение шансов по формуле

OR = (a/b)/(c/d)

с расчетом для него 95 % доверительного интервала (C.I).

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение частот встречаемости генотипов гена IL-1β у больных на фоне МС и без МС в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди – Вайнберга. Результаты исследования полиморфных локусов T-511C, T-31С, C + 3953T, G-1473C гена IL-1β в целом в группе контроля и в группах больных представлены в таблице.

У больных АГ при МС частота аллеля С и гомозиготного генотипа С/C полиморфного локуса Т-511С гена IL-1β были значимо выше (соответственно на 16,8 и 23,3 %), а частота аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т достоверно ниже, чем в группе контроля. Можно полагать, что аллель С (OR = 2,05862, C.I. = (1,1457 – 3,6901); p = 0,01557) и генотип С/С (OR = 3,2857; C.I. = (1,5085 – 8,2759); χ2 = 26,4 р = 0,0037) у больных на фоне МС являются факторами риска развития АГ, а аллель Т (OR = 0,4863, C.I. = (0,2710 – 0,8728); p = 0,0157) и генотип Т/Т (OR = 0,2273, C.I. = (0,0929 – 0,5561); p = 0,0012) проявили себя как протективный генетический фактор. Среди пациентов с АГ без МС достоверно чаще встречались аллель С и носители генотипа С/С (соответственно на 18,7 и 24,5 %) и были выше, чем в группе контроля. Было обнаружено также, что аллель Т и носители генотипов, содержащих аллель Т в гомо- и гетерозиготном состоянии, выявлялись реже, чем в других обследуемых группах. Таким образом, аллель С (OR = 2,3333, C.I. = (1,1109 – 4.9008); p = 0,0252) и генотип С/С (OR = 4,3333; C.I. = (1,4129 – 13,2900); χ2 = 30,36; p = 0,0103) являются факторами риска развития АГ, а аллель Т (OR = 0,2308, C.I. = (0,0752 – 0,7078); p = 0,0103), генотипы С/Т (OR = 0,4138, C.I. = (0,1892 – 0,9051); p = 0,0271) и Т/Т (OR = 0,2308, C.I. = (0,0752 – 0,7078); p = 0,0103) проявили себя как протективный фактор и в этой группе пациентов.

Распределение частот и встречаемости генотипов и аллелей полиморфных локусов T-511C, T-31С, C + 3953T, G-1473C гена IL-1b у больных АГ

Сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфного локуса С + 3953Т гена IL-1β показал преобладание генотипа С/Т в контрольной группе, тогда как у больных АГ превалирует гомозиготный вариант С/С – соответственно в I группе – 60 %, во II группе 72,7 %. При этом в группе больных АГ с МС частота встречаемости С/С варианта была в 3 раза выше по сравнению с группой контроля, превалировали генотип С/С (OR = 14,0000; C.I. = (5,065 – 38,6948); χ2 = 102,92; p < 0,0001) и аллель С (OR = 3,87904; C.I. = (2,1074 – 7,1398); p < 0,0001). У пациентов с АГ без признаков МС частота встречаемости С/С варианта была в 3,6 раза выше по сравнению с группой контроля, и также преобладали гомозиготный генотип С/С (p < 0,05) и аллель С (OR = 7,2381; C.I. = (3,0419 – 17,2230); p < 0,0001). Следовательно, аллель С и генотип С/С у обследованных больных могут являться факторами риска развития АГ, а аллель Т и генотипы С/Т, Т/Т проявили себя как протективный генетический фактор в отношении данной патологии. При анализе ассоциации исследуемого полиморфизма с повышенной массой тела превалировал генотип С/С, что возможно в дальнейшем будет способствовать формированию МС у лиц с гомозиготным генотипом С/С полиморфного локуса С + 3953Т гена IL-1β.

Встречаемость гетерозиготного генотипа С/Т полиморфного локуса Т-31С гена IL-1β преобладала в контрольной группе. У пациентов с АГ на фоне МС также преобладал генотип С/Т и в равной мере обнаруживались гомозиготный генотип С/С (28,9 %) и гомозиготный генотип Т/Т (29,4 %). При этом генотип С/С (OR = 4,4151, C.I. = (1,3994 – 13,9297); χ2 = 22,4; p = 0,0113) у обследованных больных может являться одним из факторов риска развития АГ, а аллель С (OR = 0,7793, C.I. = (0,4348 – 1,3966); p = 0,4021), генотипы С/Т (OR = 0,1518, C.I. = (0,0511 – 0,4512); p = 0,0007) чаще встречался при сравнении с больными, имеющими АГ, но без метаболического синдрома. Среди больных АГ без МС достоверно чаще встречались аллель Т и носители гомозиготного генотипа Т/Т и гетерозиготного генотипа С/Т. Показано, что аллель Т (OR = 1,3320, C.I. = (0,6392 – 2,7759); p = 0,4441) и генотип Т/Т (OR = 1,1111, C.I. = (0,2758 – 4,4771); χ2 = 14,9; p = 0,8822) являются факторами риска развития АГ. У носителей гетерозиготного генотипа С/Т (OR = 0,5263, C.I. = (0,1361 – 2,0357); χ2 = 14,9; p = 0,3524) не выявлено положительной ассоциации с развитием АГ. Полученные данные подтверждают влияние генотипа Т/Т полиморфного локуса Т-31С гена IL-1β на формирование и прогрессирование АГ на фоне МС. В группе больных с АГ и метаболическим синдромом наблюдалось достоверное увеличение частоты встречаемости генотипа С/С у лиц с повышенным содержанием ЛПНП, что позволяет выделить этот генотип как дополнительный фактор риска развития дислипидемии.

Изучение однонуклеотидной замены гуанина на цитозин в позиции – 1473 показало, что у больных АГ и ассоциированным МС частота аллеля G и гомозиготного генотипа G/G были значимо выше, а частота аллеля С и генотипа C/C достоверно ниже, чем в группе контроля. Следовательно, аллель G (OR = 1,7491, C.I. = (0,9564 – 3,1988); p = 0,0695) и генотип G/G (OR = 1,7464; C.I. = (0,7398 – 4,1225); χ2 = 24,5, р = 0,2033) у больных АГ являются факторами риска развития МС, а аллель C (OR = 0,5717, C.I. = (0,3126 – 1,0456); p = 0,0695) и генотипы G/C (OR = 0,3272, C.I. = (0,1747 – 0,6130); p = 0,0005) и С/C (OR = 0,5726, C.I. = (0,2426 – 1,3517); p = 0,2033) проявили себя как протективный генетический фактор. Среди пациентов, страдающих АГ без МС, достоверно чаще встречались аллель G и носители генотипа G/G и реже – аллель С и носители генотипов, содержащих аллель С в гомо- и гетерозиготном состоянии относительно аналогичного показателя в группе контроля. Установлена положительная ассоциация аллеля G (OR = 2,1135, C.I. = (0,9727– 4,5925); p = 0,0588) и генотипа G/G (p < 0.05) с развитием АГ.

Таким образом, в ходе исследования нами было выявлено распределение аллельных вариантов генов цитокинов у больных АГ, в том числе ассоциированной с МС. Обнаружено доминирование гомозиготного генотипа С/С в полиморфных локусах Т-511С и С + 3953Т, и гомозиготного генотипа G/G в полиморфном локусе G-1473С гена IL-1β у больных с АГ без особенностей при формировании МС. При этом метаболический синдром чаще формируется у пациентов с АГ с генотипом С/С в локусе Т-31С гена IL-1b. Важно отметить, что у пациентов с АГ без метаболического синдрома на момент исследования, но с повышенной массой тела 80 % имеют вариант С/С в полиморфных локусах С + 3953Т и С/С в локусе Т-31С гена IL-1b, что, возможно, предопределит изменение толерантности к глюкозе и переход в группу с метаболическим синдромом.

Резюмируя полученные данные, следует особо подчеркнуть, что клинико-генетические исследования, доступные в настоящее время для кардиологической практики, могут сыграть важную роль в раннем выявлении той или иной сердечно-сосудистой патологии (и в частности АГ) до ее клинической манифестации и, таким образом, определять большую значимость для эффективной профилактики риска возникновения, прогрессирования и серьезных осложнений заболевания, а также объективной надежной оценки перспектив лечения. При этом важно проводить анализ межгенных взаимодействий аллельных вариантов, кодирующих синтез IL-1β.

Рецензенты:

Плотникова Н.А., д.м.н., зав. кафедрой патологии с курсом патологической физиологии, профессор, ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарева», г. Саранск;

Карзакова Л.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 2, ФГБОУ ВПО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.

Работа поступила в редакцию 28.11.2014.