От взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ зависит их фармацевтическая совместимость. В связи с чем уже на начальной стадии разработки лекарственных форм следует выявлять возможные взаимодействия компонентов, чтобы прогнозировать совместимость, подбирать оптимальные составы, технологические параметры, представленные наиболее часто температурным режимом при изготовлении и хранении лекарственных препаратов. В последнее время для прогноза фармацевтической совместимости веществ применяют дифференциальный термический анализ (ДТА) и дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК). В большинстве случаев использование термоанализа позволяет дать представление о тепловых эффектах в интересующей температурной области, что особенно важно в проведении технологического процесса. Для получения информации о взаимодействии веществ используют и спектральные методы, позволяющие провести анализ с наименьшими финансовыми и временными затратами. Целесообразно определять и сравнивать ИК-спектры индивидуальных веществ и смеси компонентов. Так же оправданно проведение изучения химической совместимости с помощью потенциометрического определения значений рН [1, 4, 8, 9].
Применение современных методов анализа даёт нам возможность подтвердить совместимость комбинации ранее выбранных веществ (ацикловир, глицирам, сок каланхоэ) при предварительном биоскрининге [2].
Цель исследования – провести качественную оценку совместимости компонентов состава с противогерпесным эффектом разрабатываемой лекарственной формы – карандашей.
Материал и методы исследования
В качестве объектов были выбраны субстанции: ацикловир (ФС 42-0221-07), глицирам (ВФС 42-419-75) и сок каланхоэ (ФС 42-3727-99). ИК-спектроскопию проводили на приборе Vertex 70 (Bruker Optik GmbH, Германия), в (в средней ИК-области) диапазоне 4000–400 см–1 методом НПВО (техника нарушенного полного внутреннего отражения), с использованием приставки ZnSe с алмазным окном, в результате чего были получены ИК-спектры поглощения компонентов по отдельности и в смеси, с последующей обработкой на программе OMNIC 7. Термический анализ проводили с помощью установки DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Германия). Эксперимент проводился в условиях, приближенных к технологическому процессу производства лекарственной формы: интервал температур от 0 до 85 °С в атмосфере воздуха; время выдержки – 10 мин, скорость нагрева – 10 °С/мин, масса навески образцов – до 10 мг. Прямую потенциометрию осуществляли с помощью «Универсального иономера ЭВ-74», в ходе эксперимента фиксировали значение рН водных растворов индивидуальных компонентов состава и в смеси в течение определённого временного интервала. Водные растворы готовили с учётом физико-химических свойств исследуемых образцов согласно требованиям ОФС ГФ XI «Потенциометрический метод измерения рН». Экспериментальные исследования были проведены с помощью научно-технической базы ЦКПНО ВГУ.
Результаты исследования и их обсуждение
Первоначально нами был проведён термический анализ смеси и компонентов. Кривые нагрева испытуемых образцов представлены на рис. 1, где наглядно отражено отсутствие пиков экзотермической или эндотермической реакции в интересующей области температурного режима (режим технологического процесса), что дает возможность судить об отсутствии химического взаимодействия между компонентами разрабатываемого состава.
Рис. 1. ДСК-кривые испытуемых образцов
Для дополнительного анализа и подтверждения совместимости компонентов выбранного сочетания также провели спектроскопию в средней ИК-области. Используемый нами ИК-спектрометр с Фурье-преобразователем позволил исключить необходимость использования пластинок с KBr и получить спектры исследуемых порошкообразных образцов после минимальной пробоподготовки. Для сока каланхоэ и смесей с ним предварительно проводили высушивание образцов с целью удаления излишков воды, т.к. в средней ИК-области её присутствие всегда вызывает интерференцию [5]. Полученные спектры подвергали анализу на наличие пиков поглощения и по сравнению отпечатков спектров, находящихся в базах данных [6] и программе OMNIC 7. Идентифицировали по степени совпадения и характерным частотам функциональных групп исследуемых веществ согласно литературным данным [3, 7], которые частично представлены в табл. 1.
Результаты ИК-спектроскопии основного действующего вещества, различных комбинаций компонентов смеси и композитного состава представлены на рис. 2–4.
При анализе полученных данных можно обнаружить характерные функциональные группы исследуемых веществ, а в смеси определяется основной компонент – ацикловир. Это даёт возможность нам судить об отсутствии химического взаимодействия между выбранными компонентами смеси.
Отнесение характеристических частот поглощения в ИК-спектре функциональным группам (структурным элементам)
|
Функциональная группа (структурный фрагмент) |
Волновые числа см–1 |
Примечания |
|
Пиримидины и пурины |
3060–3010 100–960 875–775 1580–1520 |
Деформационные колебания С–Н. Деформационные колебания С–Н. Колебания кольца |
|
Алифатическая группа |
2975–2950 2430; 2840–2870 1440–1470 |
–СН3 –СН2 перекрывание |
|
Гидроксильная группа -О-Н |
3670–3580 1050 1100 1150 |
Свободная Первичные спирты Вторичные спирты Третичные спирты |
|
Карбонильная группа -С = О |
1700–1680 1800–1680 |
Сильная, в составе карбоксильной группы |
|
Эфирная группа |
1275–1150 1140–1085 |
Насыщенные эфиры Ненасыщенные эфиры |
|
Аминогруппа |
3500–3200; 830–850 3450–3310 и 1650–1550 1780; 1380; 830 |
Первичная аминогруппа, двойная полоса Вторичная аминогруппа Характерная форма пиков |
|
Карбоновые кислоты |
1650–1550; 1440–1335; 770–400; 1690 |
|
|
Димеры карбоновых кислот |
2700–2500 960–880 |
«Кислотный бугор» Широкая полоса |
Рис. 2. Данные отпечатков спектра основного действующего вещества, ацикловира, с образцом базы данных
Рис. 3. Данные отпечатков спектров комбинаций компонентов в смеси
Рис. 4. Данные отпечатков спектра композитного состава по действующему веществу с образцом базы данных
Для установления заключительного вывода о возможном совместном присутствии в лекарственной форме выбранных компонентов дополнительно использовано потенциометрическое определение. Согласно полученным данным, смесь выбранных компонентов отличается небольшим сдвигом в кислую область (рН = 4,25), для ацикловира, глицирама и сока каланхоэ значение рН составило соответственно 5,3; 4,15 и 4,35, изменение результатов во времени не превысило диапазона ±0,05–0,1, что обусловлено на наш взгляд погрешностью измерения. Существенного изменения рН при введении каждого ингредиента не наблюдалось.
Выводы или заключение
С помощью современных методов анализа были получены данные, которые дают нам возможность сделать вывод о том, что в выбранном температурном режиме и при совместном присутствии не происходят деструктивные изменения компонентов смеси и химических взаимодействий между ними, что даёт возможность использовать выбранное сочетание при разработке лекарственной формы – медицинских карандашей.
Рецензенты:
Степанова Э.Ф., д.фарм.н., профессор кафедры технологии лекарств Пятигорского медико-фармацевтического института, филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск;
Компанцев Д.В., д.фарм.н., заведующий кафедрой технологии лекарств Пятигорского медико-фармацевтического института, филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.
Работа поступила в редакцию 10.10.2014.