Одной из основных задач медицинской химии является создание эффективных лекарственных средств для лечения и предупреждения широкого спектра нейродегенеративных расстройств [1, 4]. Комплексные исследования, проведенные ранее авторами по направленному синтезу и изучению биологической активности конденсированных замещенных индолов, в частности производных гамма-карболинов [3, 5–7, 12, 13, 15], показали несомненную привлекательность этих соединений в качестве перспективных нейропротекторов. Следует отметить, что в последнее время, в том числе и нами, широко изучаются аналоги этих соединений, также имеющие 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индольный остов – тетрагидрокарбазолы, которые являются, например, антагонистами 5-НТ₆ подтипа серотониновых рецепторов [8, 9], ингибиторами перекисного окисления липидов [11]. В связи с этим разработка методов синтеза различных замещенных производных индолов является весьма актуальной и несомненно позволит значительно расширить многообразие этих биологически активных веществ. Цель настоящего исследования заключалась в изучении закономерностей модификации тетрагидрокарбазолов посредством их каталитического алкилирования по индольному атому азота фторсодержащими амидами акриловой кислоты и получения ранее неизвестных фторсодержащих N-замещенных 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазолов 3а-m, которые можно рассматривать в качестве структурных аналогов лекарственного препарата «димебон», его фторсодержащего производного «DF-302» [3, 13] и модифицированных пропиламидным фрагментом гамма-карболинов 4, обладающих митопротекторной активностью [2].

Рис. 1

Результаты исследования и их обсуждение

Основные известные к настоящему времени методы алкилирования замещенных индолов винилсодержащими производными по Михаэлю, как правило, основаны на использовании в качестве промоторов эквимольных количеств сильных оснований, например, метилата и гидрида натрия в ДМСО или метилата натрия в двухфазной системе ДМСО – 60 % водный КОН [5].

В случае декларированных к исследованию фторсодержащих акриламидов N-(4-фторфенил)акриламида и N-(4-трифторметоксифенил)акриламида использование указанных промоторов неприемлемо, так как в условиях реакции (120 °C, ДМСО) заметно происходит нуклеофильное замещение атома фтора в ароматическом ядре или деградация C-F-связи в трифторметоксильной группе. Ввиду этого нами изучена возможность использования в рассматриваемой реакции алкилирования тетрагидрокарбазолов фторсодержащими акриламидами в качестве катализатора фторида цезия.

Показано, что при нагревании в ДМСО при 100°C эквимольных количеств 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазолов 1а-f и фторсодержащих акриламидов 2a,b в присутствии каталитических количеств CsF образуются N-замещенные 3-(1,2.3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)пропионамиды 3a-m.

1: R = H, R₁ = H (a); CH₃ (b); F (c); R = CH₃, R₁ = H (d); CH₃ (e); F (f);

2: R₂ = F (a);OCF₃ (b);

3: R = H, R₁ = H, R₂ = F (a); R = CH₃, R₁ = H, R_{2 =} F (b); R = H, R₁ = CH₃, R₂ = F (c);

R = CH₃, R₁ = CH₃, R₂ = F (d); R = F, R₁ = H, R₂ = F (e); R = F, R₁ = CH₃, R₂ = F (f); R = H,

R₁ = H, R_{2 =} OCF₃ (g); R = CH₃, R₁ = H, R₂ = OCF₃ (h); R = H, R₁ = CH₃, R₂ = OCF₃ (i); R = CH₃,

R₁ = CH₃, R₂ = OCF₃ (k); R = F, R₁ = H, R₂ = OCF₃ (l); R = F, R₁ = CH₃, R₂ = OCF₃ (m);

Рис. 2

Синтезированные с выходом 69–81 % N-замещенные 3-(1,2.3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)пропионамиды 3a-m – бесцветные кристаллические вещества, состав и строение которых доказаны элементным анализом и данными спектров ЯМР 1Н и ¹⁹F. В спектрах ЯМР 1Н характерны триплетные сигналы метиленовых протонов этиленового спейсера в области 2,3–2,6 и 4,0–4,4 м.д. В спектрах ЯМР ¹⁹F характерны мультиплетные сигналы атома фтора для соединений 3a-f в области –42...–39 м.д. и синглетные сигналы трифторметоксигруппы для соединений 3g-m в области 17–19 м.д. Следует отметить, что стабильно высокие выходы целевых продуктов и достаточно простая методика их выделения позволяет рассматривать изученные нами превращения как удобный препаративный метод введения в молекулы замещенных индолов разнообразных пропионамидных фрагментов.

Таким образом, нами предложена оригинальная методика катализирумого фторид-ионом алкилирования тетрагидрокарбазолов фторсодержащими акриламидами, что позволяет с успехом получать потенциальные нейропротекторы в ряду тетрагидрокарбазолов.

Материалы и методы исследования

Спектры ЯМР ¹H регистрировали на приборе «Bruker DPX 200» при частоте 200,13 MHz относительно тетраметилсилана (внутренний эталон). Температуры плавления определяли в стеклянном капилляре. Исходные 1,2.3,4-тетрагидрокарбазолы 1a-f и N-замещенные акриламиды 2a,b синтезировали по методикам [10, 14], диметилформамид и фторид цезия («Aldrich») использовали без предварительной очистки.

3-(1,2.3,4-Тетрагидрокарбазол-9-ил)-N-(4-фторфенил)пропионамид (3a). 1 Ммоля тетрагидрокарбазола 1а, 1 ммоля N-замещенного акриламида 2а, 200 мг CsF, и 5 мг гидрохинона в 1,5 мл ДМФА нагревали при перемешивании при 100 C в течение 2 ч. Реакционную массу охладили, вылили в 20 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из 50 %-го EtOH. Получен аналогично 3а. Выход 78 %, Т_пл 131-132 °С. Найдено (%): С, 63,11; Н, 5,06; N, 6,81, С₂₁H₂₁FN₂O. Вычислено (%): С, 74,98; Н, 6,29; N, 8,33, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,53-1,83 м (4Н, СН₂); 2,37-2,64 м + т (6Н, СН₂ + CH₂ J_т = 5,9); 4,21 т (2Н, CH₂ J_т = 5,8); 6,22 с (1Н, NH); 6,58 т (2H, CH_Ar, J_т = 7,8 Гц); 6,70-6,97 м (5Н, СН_Ar); 7,09-7,17 м (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, d_F, м.д., J/Гц): -39,92 м.

3-(3-Метил-1,2.3,4-тетра­гид­рокарбазол-9-ил)-N-(4-фторфенил)пропионамид (3b) Получен аналогично 3а. Выход 73 %, Т_пл 75-77 °С. Найдено (%): С, 45,19; Н, 6,81; N, 8,15, С₂₂H₂₃FN₂O. Вычислено (%): С, 75,40; Н, 6,62; N, 7,99, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,01 д (3Н, Me, J = 6,0 Гц); 1,17-1,41 м (1Н, СН₂): 1,56-1,84 м (2Н, СН₂): 1,99-2,18 м (1Н, СН₂): 2,36-2,69 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,3): 4,09 т (2Н, CH₂ J_т = 6,3): 6,53 т (2H, CH_Ar, J_т = 8,3 Гц,); 6,55-6,92 м (6Н, СН_Ar + NH); 7,03-7,13 м (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): -39,72 м.

3-(6-Метил-1,2.3,4-тетра­гид­ро­карбазол-9-ил)-N-(4-фторфенил)-про­пионамид (3c). Получен аналогично 3а. Выход 77 %, Т_пл 66-67 °С. Найдено (%): С, 75,56; Н, 6,40; N, 7,81, С₂₂H₂₃FN₂O. Вычислено (%): С, 75,40; Н, 6,62; N, 7,99, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,53-1,77 м (4Н, СН₂); 2,34 c (3H, Me); 2,42-2,64 м (4H, СН₂); 2,59 т (2Н, CH₂ J_т = 5,8); 4,20 т (2Н, CH₂ J_т = 5,8); 6,15 с (1Н, NH); 6,54-6,68 м (3H, CH_Ar); 6,75-6,88 м (3Н, СН_Ar); 6,93 c (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): -41,82 м.

3-(3,6-Диметил-1,2.3,4-тетрагидро­карбазол-9-ил)-N-(4-фторфенил)-про­пионамид (3d). Получен аналогично 3а. Выход 81 %, Т_пл 137-139 °С. Найдено (%): С, 75,58; Н, 6,63; N, 6,81, С₂₃H₂₅FN₂O. Вычислено (%): С, 75,80; Н, 6,91; N, 7,51, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,01 д (3Н, Me, J = 5,7 Гц); 1,21-1,40 м (1Н, СН₂): 1,48-1,86 м (2Н, СН₂): 1,99-2,18 м (1Н, СН₂): 2,34 с (3Н, Ме); 2,46-2,68 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,0): 3,99 т (2Н, CH₂ J_т = 6,1): 6,26 с (1Н, NH); 6,54-6,69 м (3Н, СН_Ar); 6,75-6,80 м (3Н, СН_Ar); 6,92с (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): -40,02 м.

3-(3-Фтор-1,2.3,4-тетрагидрокар­ба­зол-9-ил)-N-(4-фторфенил)пропионамид (3e). Получен аналогично 3а. Выход 75 %, Т_пл 172-174 °С. Найдено (%): С, 71,38; Н, 5,46; N, 7,70, С₂₁H₂₀F₂N₂O. Вычислено (%): С, 71,17; Н, 5,69; N, 7,90, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,44-1,73 м (4Н, СН₂); 2,23-2,48 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,0); 3,97 т (2Н, CH₂ J_т = 5,9); 6,00 с (1Н, NH); 6,14-6,31 м (3Н, СН_Ar); 6,37-6,52 м (4Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): -41,45 м (1F), -49,20 тд (1F, Jт = 9,4 Гц, Jд = 4,3 Гц).

3-(6-Фтор-3-метил-1,2.3,4-тетрагид­ро­карбазол-9-ил)-N-(4-фторфенил)-про­пионамид (3f). Получен аналогично 3а. Выход 78 %, Т_пл 155-156 °С. Найдено (%): С, 71,54; Н, 6,23; N, 7,38, С₂₂H₂₂F₂N₂O. Вычислено (%): С, 71,72; Н, 6,02; N, 7,60, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0,96 д (3Н, Me, J = 6,2Гц); 1,19-1,37 м (1Н, СН₂): 1,50-1,82 м (2Н, СН₂): 1,88-2,06 м (1Н, СН₂): 2,32-2,58 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,0): 4,01 т (2Н, CH₂ J_т = 5,8): 6,02 с (1Н, NH); 6,16-6,34 м (3Н, СН_Ar); 6,41-6,61 м (4Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): -41,48 м (1F), -49,22 тд (1F, Jт = 9,4 Гц, Jд = 4,2 Гц).

3-(1,2.3,4-Тетрагидрокарбазол-9-ил)-N-(4-трифторметоксифенил)пропионамид (3g). Получен аналогично 3а. Выход 75 %, Т_пл 165-167 °С. Найдено (%): С, 66,42; Н, 5,49; N, 6,61 С₂₂H₂₁F₃N₂O_2, Вычислено (%): С, 65,66; Н, 5,26; N, 6,96, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,45-1,75 м (4Н, СН₂): 1,42- 2,25-2,53 м + т (6Н, СН₂ + CH₂ J_т = 5,6): 3,97 т (2Н, CH₂ J_т = 5,5): 6,05 с (1Н, NH): 6,33-6,64 м (7Н, СН_Ar): 6,77 д (1Н, СН_Ar, J_д = 6,2). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): 17,84 c.

3-(3-Метил-1,2.3,4-тетрагид­ро­карбазол-9-ил)-N-(4-трифтор­ме­токсифенил)-пропионамид (3h). Получен аналогично 3а. Выход 71 %, Т_пл 135-137 °С. Найдено (%): С, 66,57; Н, 5,28; N, 6,94, С₂₃H₂₃F₃N₂O. Вычислено (%): С, 66,34; Н, 5,57; N, 6,73, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0,95 д (3Н, Me, J = 6,2 Гц); 1,12-1,31 м (1Н, СН₂): 1,42-1,60 м (1Н, СН₂): 1,64-1,76 м (1Н, СН₂): 1,90-2,06 м (1Н, СН₂): 2,29-2,56 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,0): 3,98 т (2Н, CH₂ J_т = 6,1): 6,03 с (1Н, NH): 6,32-6,59 м (7Н, СН_Ar): 6,69-6,80 м (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): 17,75 c.

3-(6-Метил-1,2.3,4-тетра­гид­рокарбазол-9-ил)-N-(4-триф­тор­метоксифенил)-пропионамид (3i). Получен аналогично 3а. Выход 73 %, Т_пл 151-153 °С. Найдено (%): С, 66,52; Н, 5,26; N, 6,91, С₂₃H₂₃F₃N₂O_2, Вычислено (%): С, 66,34; Н, 5,57; N, 6,73, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,51-1,76 м (4Н, СН₂): 2,33 c (3H. Me); 2,38- 2,48 м (4H, СН₂); 2,61 т (2Н, CH₂ J_т = 5,9); 4,16 т (2Н, CH₂ J_т = 5,8); 6,26 с (1Н, NH); 6,56-6,76 м (3H, CH_Ar); 6,78-6,88 м (3Н, СН_Ar); 6,92 c (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): 19,40 c.

3-(3,6-Диметил-1,2.3,4-тетра­гид­­рокарбазол-9-ил)-N-(4-триф­торметоксифенил)-пропионамид (3k). Получен аналогично 3а. Выход 69 %, Т_пл 153-155 °С. Найдено (%): С, 66,64; Н, 5,66; N, 6,72, С₂₄H₂₅F₃N₂O_2, Вычислено (%): С, 66,97; Н, 5,85; N, 6,51, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0,98 д (3Н, Me, J = 5,8 Гц); 1,27-1,42 м (1Н, СН₂): 1,51-1,88 м (2Н, СН₂): 2,06-2,19 м (1Н, СН₂): 2,33 с (3Н, Ме); 2,48-2,71 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,0): 4,02 т (2Н, CH₂ J_т = 6,1): 6,18 с (1Н, NH); 6,54 д (1Н, СН_Ar, J = 6,0); 6,68 д (2Н, СН_Ar, J = 6,9); 6,73-6,79 м (3Н, СН_Ar); 6,89 с (1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): 19,56 c.

3-(6-Фтор-1,2.3,4-тетрагидро­кар­базол-9-ил)-N-(4-трифторметоксифенил)-пропионамид (3l). Получен аналогично 3а. Выход 76 %, Т_пл 162-164 °С. Найдено (%): С, 63,11; Н, 5,06; N, 6,81, С₂₂H₂₀F₄N₂O_2, Вычислено (%): С, 62,85; Н, 4,80; N6,66, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,55-1,79 м (4Н, СН₂); 1,42- 2,38-2,65 м + т (6Н, СН₂ + CH₂ J_т = 6,3); 4,19 т (2Н, CH₂ J_т = 6,3); 6,35 с (1Н, NH); 6,55 тд (1H, CH_Ar, J_т = 8,6 Гц, J_д = 2,7 Гц); 6,69-6,97 м (6Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): 17,80 c (3F), -49,14 тд (1F, J_т = 9,4 Гц, J_д = 4,3 Гц).

3-(6-Фтор-метил-1,2.3,4-тет­ра­гид­рокарбазол-9-ил)-N-(4-трифтор­метоксифенил)пропионамид (3m). Получен аналогично 3а. Выход 74 %, Т_пл 160-162 °С. Найдено (%): С, 63,11; Н, 5,06; N, 6,81, С₂₃H₂₂F₄N₂O_2, Вычислено (%): С, 63,59; Н, 5,10; N, 6,45, Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0,94 д (3Н, Me, J = 6,2 Гц); 1,19-1,41 м (1Н, СН₂): 1,51-1,70 м (1Н, СН₂): 1,73-1,86 м (1Н, СН₂): 1,50-2,13 м (1Н, СН₂): 2,41-2,67 м + т (5Н, СН₂ + CH₂ + CH, J_т = 6,0): 4,18 т (2Н, CH₂ J_т = 5,8): 6,34 с (1Н, NH): 6,54 т д (1H, CH_Ar, J_т = 8,7 Гц, J_д = 2,6 Гц); 6,70-6,95 м (6Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃, δ_F, м.д., J/Гц): 19,37 c, -47,33 т д (Jт = 9,2 Гц, Jд = 4,6 Гц).

Серков И.В., д.х.н., ведущий научный сотрудник, ФГБУН «Институт физиологически активных веществ» Российской академии наук, Федеральное агентство научных организаций, г. Черноголовка;

Баулин В.Е., д.х.н., ведущий научный сотрудник, ФГБУН «Институт физиологически активных веществ» Российской академии наук, Федеральное агентство научных организаций, г. Черноголовка.

Работа поступила в редакцию 06.10.2014.