Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

ANALYSIS OF EFFECT OF METABOLIC DRUGS ON THE QT INTERVAL IN PATIENTS WITH ISCHEMIC STROKE

Prekinа V.I. 1 Sаmolkina O.G. 1
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education «Mordovian state university named after N.P. Оgaryov»
104 patients with arterial hypertension and ischemic stroke in the acute period were surveyed. Effect of metabolic drugs, as components of complex background therapy, on the dynamics of indices of the QT interval, according to the Holter monitoring results in 10 days term use, was evaluated. It is detected that the QT interval has a positive effect when used with background preparations, which leads to the reduction of the total duration of the extended QTs interval. It is noted that there’s no effect of the preparation with the antioxidant effect – 3-oksipiridina succinate on the length of the QT interval. It indicates that the usage of the preparation is completely safe during the acute period of ischemic stroke. It is established that there is a correlation between the reduction of the total duration of episodes of the prolonged QTc interval and the reduction of the total number of ventricular extrasystoles, their density and the number of the early extrasystoles in dynamics after 10 days medication. It testifies the decrease of the electric instability of myocard during the ongoing therapy. The use of magnesium sulfate and potassium chloride did not increase the positive effect of the background therapy on the QT interval, probably due to the lack of elektrolytic violations, such as hypokalemia and hypomagnesemia.
ischemic stroke
the interval QT
3-oksipiridina succinate
magnesium sulfate
potassium chloride
1. Astrakhantsevа S.Р. Electrocardiographic changes in the acute stage of stroke. Avtoref. diss. … kand. med. nauk. Leningrad, 1966. 18 p.
2. Gorodetsky V.V., Talibov O.B. Мagnesium products in the medical practice. Small encyclopedia magnesium. Moskov, Medpraktika, 2003. 44 p.
3. Dubenko O.E., Rakova I.A. Neurocardiology changes in patients in the acute period of the different types of cerebral stroke. «News of medicine and pharmacy», Neurology (328) (theme number), 2010.
4. Fogoros R.N. Antiarrhythmic agent. Per. s angl.; under the editorship of prof Y.M. Poznyakov, A.V. Tarasov. Moskov, Publishing BINOM, 2009. 200 p.
5. Shilov A.M., Melnik M.V. Syndrome long QT as predict of complex cardiac rhythm and conductivity. Educational-methodical manual. Moskov, ID Medpraktika, 2006. 37 p.
6. Shkolnikovа M.A., Charlap M. S., Ildarova R.A., Bereznitska V.V., Kalinin L.A. Diagnostics, stratification of the risk of sudden death and the treatment of major molecular-genetic variants of long QT syndrome. Cardiology, 2011, no 5, pp. 50–61.
7. Mulcahy J., Johnson P., James M. Electrocardiogram QT interval increases in acute stroke. Cerebrovasc Dis., 2010, jan, 29(2), pp. 178–180. Epub 2009 Dec 1.
8. Soliman E.Z., Howard G., Cushman M., Kissela B., Kleindorfer D., Le A., Judd S., McClure L.A., Howard V.J. Prolongation of QTc and Risk of Stroke: The REGARDS (Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke) Study. J Am Coll Cardiol. , 2012, apr 17; 59(16), pp. 1460–1467.
9. Stead L.G., Gilmore R.M., Bellolio M.F., Vaidyanathan L., Weaver A.L., Decker W.W., Brown R.D. Prolonged QTc as a predictor of mortality in acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis., 2009, nov-dec; 18(6), pp. 469–474.

Одним из факторов электрической нестабильности миокарда является удлиненный интервал QT, при котором повышается риск внезапной сердечной смерти вследствие развития желудочковых аритмий [6]. Острый инсульт ассоциируется с удлинением интервала QT [3, 7–9], поэтому важным является оценка влияния лекарственных препаратов на его продолжительность, с целью не только эффективности, но и безопасности лечения.

Цель работы – изучить влияние 3-оксипиридина сукцината, магния сульфата и калия хлорида в комплексной базовой терапии острого ишемического инсульта на продолжительность интервала QT.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе неврологического отделения ГБУЗ РМ «РКБ № 4» г. Саранска. В исследование включено 104 больных с артериальной гипертензией (АГ) и острым ишемическим инсультом в возрасте от 40 до 84 лет, средний возраст – 61,23 ± 1,23 года, мужчин – 53 (50,96 %), женщин – 51 (49,04 %). Критерии включения: АГ и ишемический характер поражения вещества головного мозга (по данным нейровизуализации) с давностью развития острой очаговой неврологической симптоматики не более 3-х суток. Атеротромботический инсульт диагностирован у 86 (82,69 %) пациентов; лакунарный инсульт – у 20 (19,23 %). Тяжесть инсульта оценивалась к моменту окончания лечения в стационаре по классификации Гусева Е.И. (1962 г.). Легкий инсульт был у 18 (17,31 %), средней тяжести – у 79 (75,96 %), тяжелый – у 7 (6,73 %) больных. Критерии исключения: хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК, нарушения внутрижелудочковой проводимости по данным электрокардиограммы; прием препаратов, влияющих на продолжительность интервала QT.

Краткая характеристика исследуемых лекарственных препаратов. 3-оксипиридина сукцинат (3-ОПС) – (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) синтетический водорастворимый антиоксидант из группы 3-оксипиридинов. В работе использовался мексидол 250 мг в сутки в/в. Магния сульфат (MgSO4) – 25 % – 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Калия хлорид (КСl) – применялся 3 % – 30 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Оценка влияния метаболических препаратов на продолжительность интервала QT проводилась ретроспективно. Пациенты были разделены на следующие группы: Группа 1 (БТ) (n = 15). Получали только базовую терапию (БТ) инсульта, включающую: глицин 0,2 г сублингвально 3 раза в день; семакс 0,1 % по 2 капли в каждый носовой ход 3 раза в сутки в течение 5 дней; ацетилсалициловая кислота 0,125 г один раз в день; гепарин п/к живота; антигипертензивная терапия (И-АПФ, АРА-II, бета-блокаторы, антагонисты кальция, диуретики); с 6 дня от развития инсульта – пентоксифиллин 2 % – 5,0 + раствор натрия хлорида 0,9 % – 200,0 в/в капельно № 5. Группа 2 (БТ + 3-ОПС) (n = 18). Получали дополнительно к базовой терапии 3-ОПС 250 мг (5 мл) в/в капельно 1 раз в день № 10. Группа 3 (БТ + MgSO4) (n = 12). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10. Группа 4 (БТ + MgSO4 + 3-ОПС) (n = 21). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10, 3-ОПС 250 мг (5 мл) в/в капельно № 10. Группа 5 (БТ + MgSO4 + КСl) (n = 27). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл и калия хлорид 3 % – 30 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10. Группа 6 (БТ + MgSO4 + КСl + 3-ОПС) (n = 11). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл и калия хлорид 3 % – 30 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10, 3-ОПС 250 мг (5 мл) в/в капельно № 10.

Холтеровское мониторирование проводилось с использованием системы «МИОКАРД-ХОЛТЕР» в 3-х отведениях (V2, V5, и аVF) в течение 24 часов дважды: в первые 2–3 суток от развития инсульта и в динамике через 10 дней лечения. Оценивали следующие показатели: QT максимальный (макс), QT корригированный (QTс), рассчитанный по модифицированной формуле Базетта (QTс = QT/vRR); QTс макс. За нормальный QTс принимали значение 350–440 мс. За удлинение интервала QTс принимали значения: > 460 мс (порог 1) и > 440 мс (порог 2) (пограничные значения). За минимальный эпизод удлиненного интервала QTс принимали эпизод продолжительностью не менее 20 с. Оценивали суммарную продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTс за сутки в минутах. Определяли количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) за сутки и их плотность за 1 час. Из биохимических исследований оценивали содержание калия и магния в сыворотке крови.

Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики на компьютере с использованием программы Excel путем расчета средних арифметических величин (M) и ошибок средних (m). Для сравнения показателей до и после лечения использовали парный критерий Стьюдента и критерий Уилкоксона, оценки различий динамики показателей двух групп – критерий Стьюдента, взаимосвязи двух величин – коэффициент корреляции Пирсона (r).

Результаты исследования и их обсуждение

Динамика показателей интервала QT у больных групп 1 (БТ) и 2 (БТ + 3-ОПС) была положительной без существенных межгрупповых различий: суммарная продолжительность эпизодов удлиненного QTc за сутки уменьшалась соответственно: > 460 мс – на 88,30 % (Р = 0,048) и 74,92 % (Р = 0,048), > 440 мс – на 86,41 % (Р = 0,048) и 71,95 % (Р = 0,049) (табл. 1).

Таблица 1

Влияние 3-ОПС на динамику интервала QT (М ± m; Δ, %)

Показатели

Группа 1 (БТ) (n = 15)

Группа 2 (БТ + 3-ОПС) (n = 18)

M ± m

Δ, %

M ± m

Δ, %

QTмакс., мс

1

450,71 ± 14,66

–2,85

P = 0,11

432,35 ± 7,30

1,77

2

437,86 ± 9,79

440,00 ± 8,45

QTс макс., мс

1

497,14 ± 9,04

–0,72

510,18 ± 6,85

–5,11

P = 0,043

2

493,57 ± 7,60

484,12 ± 5,56

QTс > 460 мс, мин

1

30,08 ± 15,87

–88,30

P = 0,048

6,06 ± 3,56

–74,92

P = 0,048

2

3,52 ± 1,06

1,52 ± 1,10

QTс > 440 мс, мин

1

131,23 ± 57,33

–86,41

P = 0,048

70,65 ± 41,38

–71,95

P = 0,049

2

17,84 ± 6,78

19,82 ± 14,05

Примечания: 1 – показатели исходные; 2 – показатели в динамике; Δ, % – динамика в %; Р – ошибка достоверности динамики показателя (в сравнении с исходным).

Интересным наблюдением было снижение желудочковых экстрасистол (ЖЭС) как в 1-й, так и во 2-й группах больных: количество ЖЭС уменьшилось на 94,10 % (с 189,73 ± 102,79 до 11,20 ± 3,57) (Р = 0,048) и 83,43 % (с 236,88 ± 106,92 до 39,24 ± 14,31) (Р = 0,047), их плотность (максимальное количество за любой час) – на 79,53 % (с 19,20 ± 10,29 до 3,93 ± 1,99) (Р = 0,48) и 65,77 % (с 25,94 ± 10,84 до 8,88 ± 4,03) (Р = 0,047), ранних ЖЭС – на 70,63 % (с 1,60 ± 1,32 до 0,47 ± 0,19) (Р = 0,049) и 58,33 % (с 0,24 ± 0,14 до 0,10 ± 0,06) (Р = 0,17) соответственно (рисунок). Межгрупповых различий динамики ЖЭС не было.

pic_32.wmf

Влияние 3-оксипиридина сукцината в составе комплексной базовой терапии на динамику ЖЭС (Δ, %). Примечание. * – достоверность различий с исходными данными (Р < 0,05)

Корреляционный анализ показал достоверную связь суммарной продолжительности эпизодов удлиненного QTc и общего количества ЖЭС, их плотности и количества ранних ЖЭС. Более яркая связь наблюдалась в группе 2, которая в динамике уменьшилась или исчезла (табл. 2).

Таблица 2

Динамика корреляционной связи ЖЭС и суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTc больных групп 2 (БТ + 3-ОПС) (r) (n = 18)

Показатели

ЖЭС

Максимально в час

Ранние ЖЭС

2-e cут.

12-е сут.

2-e cут.

12-е сут.

2-e cут.

12-е сут.

QTc > 460, мс

0,451

Р < 0,05

0,120

0,580

P < 0,02

0,111

0,792

P < 0,001

0,129

QTc > 440, мс

0,583

P < 0,02

0,450

P < 0,05

0,749

P < 0,001

0,570

P < 0,02

0,892

P < 0,001

0,590

P < 0,02

Примечание. Р – вероятность ошибки достоверности коэффициента корреляции.

Изложенное показывает важную роль удлиненного интервала QTс в генезе ЖЭС при остром ишемическом инсульте, а также свидетельствует об эффективности базовой терапии инсульта в уменьшении электрической нестабильности миокарда через 10 дней лечения. Применение 3-ОПС в составе базовой терапии нe влияет на продолжительность интервала QT, что доказывает безопасность его использования при ишемическом инсульте.

Динамика показателей интервала QT при применении магния сульфата (группа 3) и магния сульфата в комбинации с 3-ОПС в составе базовой терапии (группа 4) также была положительной без существенных межгрупповых различий: уменьшилась суммарная продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTс > 460 мс – на 76,14 (Р = 0,046) и 75,72 % (Р = 0,045), > 440 мс – на 86,94 (Р = 0,048) и 80,54 % (Р = 0,044) соответственно (табл. 3). Динамика показателей в этих группах была сопоставима с таковой группы 1, что свидетельствует об отсутствии дополнительного положительного влияния магния сульфата и его комбинированного применения с 3-ОПС на продолжительность интервала QT.

Известно, что продолжительность интервала QT отрицательно коррелирует с уровнем магния сыворотки крови [2, 6]. В проведенном исследовании у больных гипомагниемии не было, не выявлено и достоверной связи суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTc с уровнем магния сыворотки крови. Средний уровень магния сыворотки крови в динамике не менялся (0,89 ± 0,01 и 0,90 ± 0,01 соответственно), что позволило исключить гипомагниемию как причину удлинения интервала QT у больных с ишемическим инсультом. Применение магния сульфата может быть оправданным в условиях удлиненного интервала QT с целью профилактики желудочковых аритмий, независимо от уровня магния крови [4].

Таблица 3

Влияние магния сульфата и магния сульфата в комбинации с 3-оксипиридина сукцинатом на динамику показателей интервала QT (M ± m; Δ, %)

Показатели

Группа 1 (БТ) (n = 15)

Группа 3

(БТ + MgSO4) (n = 12)

Группа 4

(БТ + MgSO4 + 3-ОПС) (n = 21)

M ± m

Δ, %

M ± m

Δ, %

M ± m

Δ, %

QTмакс., мс

1

450,71 ± 14,66

–2,85

P = 0,106

435,00 ± 8,66

–1,38

P = 0,188

433,53 ± 11,11

–4,34

P = 0,007

2

437,86 ± 9,79

429,00 ± 6,77

414,71 ± 7,18

QTс макс., мс

1

497,14 ± 9,04

–0,72

485,00 ± 2,89

–3,92

478,82 ± 5,81

–0,12

2

493,57 ± 7,60

466,00 ± 2,89

478,24 ± 6,93

QTс > 460 мс, мин

1

30,08 ± 15,87

–88,30

P = 0,048

0,88 ± 0,51

–76,14

P = 0,046

1,73 ± 0,89

–75,72

P = 0,045

2

3,52 ± 1,06

0,21 ± 0,11

0,42 ± 0,24

QTс > 440 мс, мин

1

131,23 ± 57,33

–86,41

P = 0,048

9,88 ± 4,31

–86,94

P = 0,048

24,46 ± 13,85

–80,54

P = 0,044

2

17,84 ± 6,78

1,29 ± 0,51

4,76 ± 2,18

Примечания: 1 – показатели на 2-сутки инсульта (исходные); 2 – показатели в динамике через 10 дней лечения; Р – ошибка достоверности динамики (в сравнении с исходным).

Динамика показателей интервала QT в группах 5 (БТ + MgSO4 + КСl) и 6 (БТ + MgSO4 + КСl + 3-ОПС) также была положительной без существенных межгрупповых различий. Суммарная продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTc уменьшилась соответственно: > 460 мс – на 76,16 % (Р = 0,049) и 96,72 % (Р = 0,049); > 440 мс. – на 70,60 % (Р = 0,035) и 77,15 % (Р = 0,049) (табл. 4). При сравнении динамики показателей в группах 5 и 6 с динамикой показателей группы 3 достоверных различий не выявлено, что свидетельствует об отсутствии дополнительного влияния калия хлорида на продолжительность интервала QT.

Таблица 4

Влияние магния сульфата в комбинации с калия хлоридом и магния сульфата в комбинации с калия хлоридом и 3-оксипиридина сукцинатом на динамику интервала QT (M ± m; Δ, %)

Показатели

Группа 3 (БТ + MgSO4) (n = 12)

Группа 5 (БТ + MgSO4 + КCl) (n = 27)

Группа 6 (БТ + MgSO4 + КCl + 3-ОПС) (n = 11)

M ± m

Δ, %

M ± m

Δ, %

M ± m

Δ, %

QTмакс., мс

1

435,00 ± 8,66

–1,38

P = 0,188

454,17 ± 6,48

–2,29

Р = 0,129

448,89 ± 9,78

–3,22

P = 0,067

2

429,00 ± 6,77

443,75 ± 8,12

434,44 ± 11,07

QTс макс., мс

1

485,00 ± 2,89

–3,92

501,67 ± 6,67

–2,58

493,33 ± 6,87

–3,38

P = 0,105

2

466,00 ± 2,89

488,75 ± 3,26

476,67 ± 8,33

QTс > 460 мс

1

0,88 ± 0,51

–76,14

P = 0,046

4,32 ± 1,42

–76,16

Р = 0,049

22,57 ± 16,06

–96,72

P = 0,049

2

0,21 ± 0,11

1,03 ± 0,61

0,74 ± 0,49

QTс > 440 мс

1

9,88 ± 4,31

–86,94

P = 0,048

73,00 ± 22,71

–70,60

Р = 0,035

115,34 ± 79,00

–77,15

P = 0,049

2

1,29 ± 0,51

21,46 ± 11,88

26,35 ± 18,28

Примечания: 1 – показатели исходные; 2 – показатели в динамике через 10 дней лечения; Δ, % – динамика в %; Р – ошибка достоверности динамики показателя (в сравнении с исходным).

Отсутствие влияния калия хлорида на продолжительность интервала QT можно объяснить отсутствием значимой гипокалиемии у больных в проведенном исследовании. Средний уровень калия сыворотки крови при поступлении составил – 4,12 ± 0,11 ммоль/л и существенно не изменился в динамике – 4,32 ± 0,12 ммоль/л.

Относительно быстрая положительная динамика интервала QT у больных в проведенном исследовании, вероятно, обусловлена симпатоадреналовым механизмом его удлинения в остром периоде инсульта. Патогенез удлинения интервала QT при остром инсульте мало изучен, предполагается нейрогенный механизм, связанный с резким усилением адренергических влияний на сердце. В экспериментальном исследовании установлена прямая корреляция между очень высоким содержанием в крови катехоламинов и выраженностью удлинения интервала QT при острой ишемии мозга [1].

Выводы

1. Базовая терапия ишемического инсульта уменьшает суммарную продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTc. Применение 3-оксипиридина сукцината, магния сульфата и калия хлорида в течение 10 дней в составе базовой терапии не оказывает дополнительного положительного влияния на динамику интервала QTс.

2. Снижение суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTc коррелирует с уменьшением желудочковых экстрасистол.

Рецензенты:

Инчина В.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г. Саранск;

Мосина Л.М., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Работа поступила в редакцию 29.08.2014.