Ишемическое повреждение мозга играет важную роль в развитии электрической нестабильности миокарда, одним из проявлений которой является снижение вариабельности ритма сердца (ВРС), используемое для прогнозирования тяжести и исхода заболевания [1]. Кардиальная дисфункция, оказывая влияние на течение, прогноз и терапевтические подходы, является важным аспектом в проблеме ведения больных с инсультом и главной причиной смерти по окончании острого периода [5, 6]. В настоящее время изучается широкий спектр лекарственных препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами. Однако публикаций, посвященных оценке эффективности антиоксидантов, препаратов магния и калия в коррекции показателей электрической нестабильности миокарда при ишемическом инсульте недостаточно.
Цель работы
Изучить влияние 3-оксипиридина сукцината, магния сульфата и калия хлорида в комплексной базовой терапии в остром периоде ишемического инсульта на показатели ВРС.
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе неврологического отделения ГБУЗ РМ «РКБ № 4» г. Саранска. В исследование включено 104 больных с артериальной гипертензией (АГ) и острым ишемическим инсультом в возрасте от 40 до 84 лет, средний возраст – 61,23 ± 1,23 года, мужчин – 53 (50,96 %), женщин – 51 (49,04 %). Критерии включения: АГ и ишемический характер поражения вещества головного мозга (по данным нейровизуализации) с давностью развития очаговой неврологической симптоматики до 3-х суток. Атеротромботический инсульт диагностирован у 86 (82,69 %) пациентов; лакунарный инсульт – у 20 (19,23 %). Критерии исключения: хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК, фибрилляция предсердий, постоянная форма.
Краткая характеристика исследуемых лекарственных препаратов. 3-оксипиридина сукцинат (3-ОПС) – (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) синтетический водорастворимый антиоксидант из группы 3-оксипиридинов. В работе использовался мексидол 250 мг в сутки внутривенно. Магния сульфат (MgSO4) – 25 % – 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Калия хлорид (КСl ) – 3 % – 30 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Оценка влияния метаболических препаратов на ВРС проводилась ретроспективно. Пациенты были разделены на следующие группы. Группа 1 (БТ) (n = 15). Получали только базовую терапию (БТ) инсульта, включающую: глицин 0,2 г сублингвально 3 раза в день; семакс 0,1 % по 2 капли в каждый носовой ход 3 раза в сутки в течение 5 дней; ацетилсалициловая кислота 0,125 г один раз в день; гепарин п/к живота; антигипертензивная терапия (И-АПФ, АРА-II, бета-блокаторы, антагонисты кальция, диуретики); с 6 дня от развития инсульта – пентоксифиллин 2 % – 5,0 + раствор натрия хлорида 0,9 % – 200,0 в/в капельно № 5. Группа 2 (БТ + 3-ОПС) (n = 18). Получали дополнительно к базовой терапии 3-ОПС 250 мг (5 мл) в/в капельно 1 раз в день №10. Группа 3 (БТ + MgSO4) (n = 12). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10. Группа 4 (БТ + MgSO4 + 3-ОПС) (n = 21). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10, 3-ОПС 250 мг (5 мл) в/в капельно № 10. Группа 5 (БТ + MgSO4 + КСl) (n = 27). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл и калия хлорид 3 % – 30 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10. Группа 6 (БТ + MgSO4 + КСl + 3-ОПС) (n = 11). Получали дополнительно к базовой терапии магния сульфат 25 % – 10 мл и калия хлорид 3 % – 30 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида № 10, 3-ОПС 250 мг (5 мл) в/в капельно № 10.
По клинико-демографическим показателям, принимаемым антигипертензивным и антиангинальным препаратам, указанные подгруппы были сопоставимы.
Методы исследования. Холтеровское мониторирование проводилось с использованием системы «МИОКАРД-ХОЛТЕР» в течение суток дважды: в первые 2–3 суток от развития инсульта и в динамике через 10 дней лечения. Оценивали временные показатели: SDNN (мс) – стандартное (среднеквадратичное) отклонение полного массива последовательных интервалов RR (NN), которое представляет суммарный эффект вегетативной регуляции сердца; SDNNi (мс) – индекс SDNN, среднее значение стандартных отклонений последовательных 5-минутных участков суточной записи RR интервалов, отражающее вариабельность с цикличностью 5 минут; RMSSD (мс) – квадратный корень средней суммы разностей последовательных пар интервалов RR или среднеквадратичная разница между соседними интервалами RR, отражающий активность парасимпатического звена вегетативной регуляции; pNN50 (%) – количество последовательных интервалов RR, различие между которыми превышает 50 мс, выраженное в процентах к общему числу кардиоинтервалов, отражающий степень преобладания парасимпатического звена регуляции над симпатическим. Циркадный индекс (ЦИ) частоты сердечных сокращений (ЧСС) рассчитывали как отношение средней дневной к средней ночной ЧСС. Кроме временных показателей ВРС использовали метод «анализа коротких участков» [4]. Интегральное заключение по ВРС проводилось по доле участков с малой вариабельностью: если больше 60 %, то «Резко снижена», от 30 до 60 % – «Умеренно снижена», меньше 30 % – «Норма».
Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики на компьютере с использованием программы Excel путем расчета средних арифметических величин (M) и ошибок средних (m). Для сравнения показателей до и после лечения использовали парный критерий Стьюдента и критерий Уилкоксона, оценки различий динамики показателей двух групп – критерий Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Существенной динамики ЧСС, ВРС через 10 дней лечения пациентов группы 1 (БТ) базовыми препаратами не было (табл. 1). SDNNi имел тенденцию к снижению на 8,80 % (Р = 0,075), что свидетельствует о стойкости снижения ВРС в остром периоде ишемического инсульта или даже незначительном ее ухудшении через 10 дней лечения базовыми препаратами. Несмотря на отсутствие динамики показателей ВРС, ЦИ достоверно увеличился на 5,41 % (Р = 0,008), что можно расценить как повышение механизмов адаптации ЧСС к суточному ритму дневной активности. Наши данные согласуются с данными литературы [5, 7].
Динамика показателей ВРС в группе 2 (БТ+3-ОПС) была положительной: ЧСС уменьшилась на 4,92 % (Р = 0,026), и улучшились почти все показатели ВРС. При сравнении динамики показателей ВРС в группе больных, которым проводилось дополнительное лечение 3-ОПС (группа 2) с динамикой на фоне лечения только базовыми препаратами (группа 1), отмечено достоверное различие динамики в группе 2 по таким показателям, как rMSSD (Р < 0,05), и pNN50 (Р < 0,001) (рис. 1), свидетельствующее о положительном влиянии 3-ОПС на ВРС. ЦИ увеличился на 2,73 % (Р = 0,018). Достоверных различий динамики ЦИ между группами 2 и 1 не было, что можно расценить как отсутствие влияния 3-ОПС на ЦИ. Отсутствие динамики по интегральному заключению можно объяснить тем, что интегральная оценка, несмотря на ее достоинства в индивидуальной оценке ВРС, вероятно, обладает меньшей чувствительностью в сравнении с временными показателями. Положительное влияние мексидола на ВРС при остром инсульте отмечено и в эксперименте [2]. Механизм положительного влияния 3-ОПС на ВРС, вероятно, обусловлен его церебропротекторным действием. В механизмах раннего и отсроченного повреждения мозга при инсульте большую роль играет оксидантный стресс, поэтому для восстановления нормального функционирования нервных элементов в зоне «ишемической полутени» большое место отводится антиоксидантной терапии [3].
Таблица 1
Влияние 3-ОПС на динамику ЧСС, ВРС и ЦИ (M±m; n,%; Δ,%)
|
Показатели |
Группа 1(БТ) (n = 15) |
Ггруппа 2 (БТ+3-ОПС) (n = 18) |
Р1 |
|||
|
M ± m |
Δ1, % |
M ± m |
Δ2, % |
|||
|
ЧСС/ сут. |
1 |
71,60 ± 2,28 |
2,42 |
70,53 ± 2,45 |
-4,92 Р = 0,026 |
|
|
2 |
73,33 ± 2,38 |
67,06 ± 2,61 |
||||
|
SDNN, мс |
1 |
112,20 ± 7,13 |
1,54 |
104,12 ± 7,23 |
7,34 Р = 0,048 |
|
|
2 |
113,93 ± 7,37 |
111,76 ± 6,48 |
||||
|
SDNNi, мс |
1 |
46,13 ± 4,84 |
-8,80 Р = 0,075 |
46,12 ± 3,79 |
3,82 |
|
|
2 |
42,07 ± 3,86 |
47,88 ± 3,92 |
||||
|
rMSSD, мс |
1 |
21,80 ± 1,96 |
-6,74 |
24,47 ± 2,70 |
17,57 Р = 0,049 |
Р1 < 0,05 |
|
2 |
20,33 ± 1,65 |
28,77 ± 4,26 |
||||
|
pNN50, % |
1 |
3,27 ± 1,02 |
-28,75 |
5,18 ± 1,91 |
63,51 Р = 0,137 |
Р1 < 0,001 |
|
2 |
2,33 ± 0,74 |
8,47 ± 3,41 |
||||
|
ЦИ |
1 |
1,11 ± 0,02 |
5,41 Р = 0,008 |
1,10 ± 0,01 |
2,73 Р = 0,018 |
|
|
2 |
1,17 ± 0,02 |
1,13 ± 0,01 |
||||
|
Интегральная оценка ВРС n ( %) |
||||||
|
Норма |
1 |
4 (36,36 %) |
0 |
6 (33,33 %) |
0 |
|
|
2 |
4 (36,36 %) |
6 (33,33 %) |
||||
|
Умеренно снижена |
1 |
3 (27,27 %) |
9,09 |
4 (22,22 %) |
0 |
|
|
2 |
4 (36,36 %) |
4 (22,22 %) |
||||
|
Резко снижена |
1 |
8 (72,73 %) |
-9,09 |
8 (44,45 %) |
0 |
|
|
2 |
7 (63,64 %) |
8 (44,45 %) |
||||
Примечания: 1 – показатели исходные; 2 – показатели в динамике через 10 дней; Δ,% – динамика в %; Р – ошибка достоверности динамики показателя (в сравнении с исходным); Р1– ошибка достоверности различий динамики группы 1 с динамикой группы 2 (∆ группы 1 с ∆ группы 2).
Рис. 1. Влияние 3-оксипиридина сукцината в составе комплексной базовой терапии на динамику временных показателей ВРС (Δ, %). Примечания: * – достоверность динамики показателя (Р < 0,05); # – достоверность различий динамики показателя группы 1 (БТ) с динамикой показателя группы 2 (БТ+3-ОПС) (∆1 с ∆2) (Р < 0,05)
При применении магния сульфата (группа 3; БТ+MgSO4) и комбинированного применения магния сульфата и 3-ОПС в составе комплексной базовой терапии (группа 4; БТ+MgSO4+3-ОПС) выявлено ухудшение ВРС в обеих группах: ЧСС увеличилась – на 10,77 % (Р = 0,028) и 5,38 % (Р = 0,016) соответственно, существенно снизились почти все временные показатели ВРС: SDNNi – на 30,97 % (Р = 0,002) и 19,98 % (Р = 0,001), rMSSD – на 45,21 % (Р = 0,029) и 35 % (Р = 0,001), pNN50 – на 82,76 % (Р = 0,046) и 66,53 % (Р = 0,001), ЦИ – не изменился (табл. 2 и рис. 2). Динамика ВРС по интегральной оценке была сходной с динамикой по временным показателям: количество больных с нормальной ВРС уменьшилось на 50 % (Р < 0,01) и 52,38 % (Р < 0,001), а количество больных с резко сниженной и умеренно сниженной – увеличилось.
Таблица 2
Влияние магния сульфата и магния сульфата в комбинации с 3-оксипиридина сукцинатом на динамику ЧСС, ВРС и ЦИ (M ± m; n, %; Δ, %)
|
Показатели |
Группа 1(БТ) (n = 15) |
Группа 3 (БТ+MgSO4) (n = 12) |
Группа 4 (БТ +MgSO4+3-ОПС) (n = 21) |
||||
|
M ± m |
Δ, % |
M ± m |
Δ, % |
M ± m |
Δ, % |
||
|
ЧСС/ Сут |
1 |
71,60 ± 2,28 |
2,42 |
65,00 ± 3,46 |
10,77 Р = 0,028 |
69,19 ± 2,46 |
5,38 Р = 0,016 |
|
2 |
73,33 ± 2,38 |
72,00 ± 5,77 |
72,91 ± 2,54 |
||||
|
SDNN, мс |
1 |
112,20 ± 7,13 |
1,54 |
123,00 ± 12,12 |
0,81 |
119,43 ± 8,69 |
-5,38 Р = 0,153 |
|
2 |
113,93 ± 7,37 |
124,00 ± 3,46 |
113,00 ± 6,56 |
||||
|
SDNNi,мс |
1 |
46,13 ± 4,84 |
-8,80 Р = 0,075 |
56,50 ± 2,60 |
-30,97 Р = 0,002 |
56,00 ± 4,23 |
-19,98 Р = 0,001 |
|
2 |
42,07 ± 3,86 |
39,00 ± 0,58 |
44,81 ± 3,09 |
||||
|
rMSSD,мс |
1 |
21,80 ± 1,96 |
-6,74 |
36,50 ± 5,38 |
-45,21 Р = 0,029 Р1 < 0,05 |
33,71 ± 3,48 |
-35,00 Р = 0,001 Р1 < 0,05 |
|
2 |
20,33 ± 1,65 |
20,00 ± 1,44 |
21,91 ± 1,62 |
||||
|
pNN50, % |
1 |
3,27 ± 1,02 |
-28,75 |
14,50 ± 4,91 |
-82,76 Р = 0,046 Р1 < 0,002 |
10,10 ± 1,83 |
-66,53 Р = 0,001 Р1 < 0,05 |
|
2 |
2,33 ± 0,74 |
2,50 ± 0,29 |
3,38 ± 0,63 |
||||
|
ЦИ |
1 |
1,11 ± 0,02 |
5,41 Р = 0,008 |
1,19 ± 0,05 |
-3,36 |
1,12 ± 0,02 |
1,79 |
|
2 |
1,17 ± 0,02 |
1,15 ± 0,02 |
1,14 ± 0,02 |
||||
|
Интегральная оценка ВРС (n, %) |
|||||||
|
Норма |
1 |
4 (36,36 %) |
0 |
6 (50 %) |
-50 Р < 0,01 |
14 (66,67 %) |
-52,38 P < 0,001 |
|
2 |
4 (36,36 %) |
0 |
3 (14,29 %) |
||||
|
Умерен.снижена |
1 |
3 (27,27 %) |
9,09 |
6 (50 %) |
0 |
2 (9,52 %) |
38,10 P < 0,01 Р1 < 0,05 |
|
2 |
4 (36,36 %) |
6 (50 %) |
10 (47,62 %) |
||||
|
Резко снижена |
1 |
8 (72,73 %) |
-9,09 |
0 |
50 Р < 0,01 |
5 (23,81 %) |
14,29 |
|
2 |
7 (63,64 %) |
6 (50 %) |
8 (38,10 %) |
||||
Примечания: 1 – показатели на 2-сутки инсульта (исходные); 2 – показатели в динамике; Р – ошибка достоверности динамики (в сравнении с исходным); Р1 – ошибка достоверности различий динамики показателя групп 3 и 4 с динамикой группы 1.
Рис. 2. Влияние магния сульфата и магния сульфата в комбинации с 3-оксипиридина сукцинатом в составе комплексной базовой терапии ишемического инсульта на динамику временных показателей ВРС (Δ,%). Примечания: * – достоверность различия с данными при поступлении (Р < 0,05), # – с данными динамики показателя группы 1 (БТ) (Р < 0,05)
Отрицательная динамика показателей ВРС в группах 3 и 4 была примерно одинаковой и достоверно отличалась от динамики группы 1, что свидетельствует о негативном влиянии магния сульфата на ВРС и ЦИ. Изложенное показывает, что применение 3-ОПС в комбинации с магния сульфатом не профилактирует негативное влияние последнего на ВРС и ЦИ.
Несмотря на широкое применение магния сульфата в остром периоде ишемического инсульта, мы не встретили в доступной литературе данных о его влиянии на ВРС и ЦИ при ишемическом инсульте. В некоторых исследованиях [8, 9] выявлено неблагоприятное влияние магния сульфата на ВРС плода при лечении преэклампсии. Особенностью магния сульфата в большой дозе является его угнетающее действие на нервно-мышечную передачу и дыхательный центр. Вероятно, механизм угнетения ВРС в нашем исследовании обусловлен уменьшением центральной составляющей в регуляции ритма сердца, вследствие угнетения дыхательного центра и уменьшения дыхательной аритмии и/или уменьшением вагусных влияний на сердце, вследствие блокады нервно-мышечной передачи. Учитывая, что в проведенном исследовании использовались обычные среднетерапевтические дозы магния сульфата, не исключается повышение чувствительности к препарату в остром периоде ишемического инсульта. Мы не исключаем механизм снижения ВРС вследствие рефлекторной активациии симпатико-адреналовой системы и увеличения ЧСС на фоне гипотензивного эффекта магния сульфата. По нашему мнению, этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Существенной динамики ЧСС, ВРС и ЦИ у больных группах 5 (БТ + MgSO4 + КCl) и 6 (БТ + MgSO4 + КCl + 3-ОПС) не было, в отличие от группы 3 (БТ + MgSO4) (табл. 3 и рис. 3).
Таблица 3
Влияние магния сульфата в комбинации с калия хлоридом и магния сульфата в комбинации с калия хлоридом и 3-оксипиридина сукцинатом на динамику ВРС и ЦИ (M ± m; Δ, %)
|
Показатели |
Группа 3 (БТ+MgSO4) (n = 12) |
Группа 5 (БТ+MgSO4+КCl) (n = 27) |
Группа 6 (БТ+MgSO4+КCl+3-ОПС) (n = 11) |
||||
|
M ± m |
Δ, % |
M ± m |
Δ, % |
M ± m |
Δ, % |
||
|
ЧСС |
1 |
65,00 ± 3,46 |
10,77 Р = 0,028 |
67,56 ± 1,74 |
3,94 |
68,64 ± 2,91 |
-1,72 |
|
2 |
72,00 ± 5,77 |
70,22 ± 2,17 |
67,46 ± 3,00 |
||||
|
SDNN |
1 |
123,00 ± 12,12 |
0,81 |
108,70 ± 7,01 |
8,28 |
112,27 ± 11,89 |
-0,40 |
|
2 |
124,00 ± 3,46 |
117,70 ± 9,97 |
111,82 ± 16,30 |
||||
|
SDNNi |
1 |
56,50 ± 2,60 |
-30,97 Р = 0,002 |
46,04 ± 3,07 |
-6,84 |
47,64 ± 4,20 |
-7,26 |
|
2 |
39,00 ± 0,58 |
42,89 ± 2,92 |
44,18 ± 4,41 |
||||
|
rMSSD |
1 |
36,50 ± 5,38 |
-45,21 Р = 0,029 |
24,78 ± 2,24 |
0,28 P1 < 0,05 |
33,27 ± 7,36 |
-13,92 |
|
2 |
20,00 ± 1,44 |
24,85 ± 3,64 |
28,64 ± 5,72 |
||||
|
pNN50 |
1 |
14,50 ± 4,91 |
-82,76 Р = 0,046 |
4,56 ± 1,10 |
6,36 P1 < 0,001 |
6,27 ± 2,68 |
-7,18 P1 < 0,001 |
|
2 |
2,50 ± 0,29 |
4,85 ± 1,56 |
5,82 ± 2,71 |
||||
|
ЦИ |
1 |
1,19 ± 0,05 |
-3,36 |
1,11 ± 0,02 |
1,80 |
1,12 ± 0,03 |
1,79 |
|
2 |
1,15 ± 0,02 |
1,13 ± 0,02 |
1,14 ± 0,03 |
||||
|
Интегральная оценка |
|||||||
|
n ( %) |
Δ, % |
n ( %) |
Δ, % |
n ( %) |
Δ, % |
||
|
Норма |
1 |
6 (50 %) |
-50 Р < 0,01 |
6(22,22 %) |
-7,41 P1 < 0,05 |
4 (36,36 %) |
-9,09 |
|
2 |
0 |
4(14,81) |
3 (27,27 %) |
||||
|
Умер. сниж. |
1 |
6 (50 %) |
0 |
9(33,33 %) |
11,11 |
1 (9,09 %) |
-9,09 |
|
2 |
6 (50 %) |
12(44,44 %) |
0 |
||||
|
Резко сниж. |
1 |
0 |
50 Р < 0,01 |
12 (44,44 %) |
-3,70 P1 < 0,05 |
6 (54,55 %) |
18,18 |
|
2 |
6 (50 %) |
11(40,74 %) |
8 (72,73 %) |
||||
Примечания: 1 – показатели исходные; 2 – показатели в динамике через 10 дней ; Δ, % – динамика в %; Р – ошибка достоверности динамики (в сравнении с исходным); Р1 – ошибка достоверности различий динамики в сравнении с динамикой группы 3 (БТ+MgSO4).
Рис. 3. Влияние магния сульфата в комбинации с калия хлоридом и магния сульфата в комбинации с калия хлоридом и 3-оксипиридина сукцинатом в составе комплексной базовой терапии ишемического инсульта на динамику временных показателей вариабельности ритма сердца (Δ, %). Примечания: * – достоверность динамики показателя (в сравнении с исходным) (Р < 0,05), # – достоверность с динамикой группы 3 (Р < 0,05)
Изложенное показывает, что калия хлорид уменьшает негативный эффект магния сульфата на ВРС у больных в остром периоде ишемического инсульта, а 3-ОПС не увеличивает положительный эффект калия хлорида.
Выводы
- Применение 3-оксипиридина сукцината в суточной дозе 250 мг в течение 10 дней в составе базовой терапии инсульта улучшает вариабельность сердечного ритма.
- Курсовое применение магния сульфата в дозе 2500 мг в сутки в течение 10 дней в составе базовой терапии снижает вариабельность сердечного ритма и замедляет восстановление циркадного индекса частоты сердечных сокращений. Комбинированное применение 3-оксипиридина сукцината с магния сульфатом не предотвращает снижения вариабельности сердечного ритма, вызванного магния сульфатом.
- Применение калия хлорида в дозе 900 мг/сутки в комбинации с магния сульфатом в составе базовой терапии предупреждает негативное влияние магния сульфата на вариабельность сердечного ритма.
Рецензенты:
Инчина В.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» г. Саранск;
Мосина Л.М., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» г. Саранск.
Работа поступила в редакцию 05.08.2014.