Антипсихотические препараты являются препаратами выбора при терапии шизофрении. Эффективность антипсихотических препаратов при лечении шизофрении не вызывает сомнений и подтверждается данными систематических обзоров и мета-анализов. Действие антипсихотиков направлено на снижение дофаминовой активности в мезолимбической системе, приводящей к развитию позитивных симптомов шизофрении. Большинство препаратов из группы антипсихотиков являются антагонистами дофаминовых рецепторов 2 типа (D2-рецепторов).
Несмотря на успехи современной психофармакологии и появление антипсихотиков второго поколения, в психиатрической клинике отсутствуют четкие представления, позволяющие клиницисту прогнозировать формирование ответа на терапию антипсихотиками в каждом отдельном случае. В этой связи трудно переоценить значимость молекулярно-генетических исследований, являющихся достижением самого последнего времени.
С учетом выдающейся роли дофаминовой системы как мишени для действия антипсихотиков естественная логика исследований сфокусировала интересы научных групп, занятых обнаружением генетических маркеров эффективности этих препаратов, на молекулах-мишенях, представляющих компоненты дофаминовой нейротрансмиссии [2, 8].
Параноидная шизофрения с ранним возрастом начала представляет особый интерес с клинической и генетической точек зрения в связи с рядом клинико-патогенетических особенностей и недостаточной изученностью. В литературе имеют место единичные сообщения о клинико-генетических и фармакогенетических особенностях эндогенных психозов с ранним началом [3, 4, 5].
Цель исследования: определение эффективности терапии антипсихотическими препаратами больных параноидной шизофренией с ранним началом во взаимосвязи с полиморфизмом С939T гена рецептора дофамина 2 типа (DRD2).
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 142 пациента (средний возраст – 29,7 + 0,8 лет), страдающих параноидной шизофренией (F 20.0 по критериям МКБ-10) с ранней манифестацией заболевания (средний возраст манифестации – 14,9 + 0,25; длительность болезни – 14,5 + 0,9 лет), проходивших лечение в психиатрических стационарах г. Саратова и Саратовской области. Из них 63 женщины, 79 мужчин. Были исключены пациенты с первым психотическим эпизодом, так как считается, что чувствительность к терапии у данной категории выше, чем у пациентов на отдалённых этапах болезни [7]. Все пациенты ранее получали различные варианты купирующей (активной) и поддерживающей психофармакотерапии.
Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН. Молекулярно-генетические исследования предусматривали выделение ДНК из крови и манипуляции с ДНК (полимеразная цепная реакция, гидролиз рестриктазами, электрофорез в агарозном и полиакриламидном гелях). Был исследован маркер: полиморфизм С939T гена рецептора дофамина 2 типа (DRD2). Для снижения вероятности получения ложноположительных результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп больных с выявленными генотипами. Подобное объединение генотипов считается корректным и ранее использовалось в ряде работ (Голимбет В.Е., 2003; Орлова В.А. 2000). Генотипы CT и CC гена DRD2 объединили в группу, обозначенную C + , генотип TT, соответственно, получил обозначение C-.
На первом этапе исследования оценивалась эффективность краткосрочной купирующей (активной) шестинедельной терапии антипсихотиками. 73 пациента получали традиционные нейролептики (галоперидол или зуклопентиксол в среднетерапевтических дозах в качестве монотерапии), 20 – терапию атипичными нейролептиками на примере рисперидона (в дозе от 4 до 8 мг в сутки), 49 обследованных пациентов получали сочетания традиционных и атипичных антипсихотических препаратов. Лечащими врачами назначались комбинации рисперидон + аминазин и галоперидол + клозапин. Клозапин и аминазин назначались лечащими врачами с учетом выраженного седативного эффекта на ночь (аминазин в дозе от 25 до 100 мг, клозапин в дозе 25 мг). Несмотря на существующее мнение о большей эффективности клозапина по сравнению с другими препаратами в случаях резистентности [6], в отечественной психиатрии устоялась традиция назначения клозапина (азалептин, лепонекс) с учётом его выраженного седативного эффекта, при этом, по мнению Г.Я. Авруцкого [1], клозапин уступает аминазину в непосредственном антипсихотическом эффекте. В этой связи указание на назначение пациентам клозапина не являлось критерием исключения.
Эффективность терапии оценивалась по выраженности психоза при рецидиве и результативности его купирования. Оценка данного параметра производилась по шкалам CGI-S (Clinical Global Impression) и CGI-C (Clinical Global Impression – Change). Клиническое улучшение соответствовало 2 или 3 баллам по шкале CGI-C, отсутствие улучшения или ухудшение – 4 или 5 баллам.
Достоверность различий процентного распределения пациентов между носителями альтернативных аллельных вариантов оценивали с помощью критерия углового преобразования Фишера (φ*эмп ).
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе оценки общей эффективности шестинедельной антипсихотической терапии в стационаре достоверных различий частоты наблюдений с клиническим улучшением и без улучшения на фоне лечения в группах носителей альтернативных аллелей гена DRD2 выявлено не было (табл. 1).
Таблица 1
Показатели CGI-C через 6 недель антипсихотической терапии у больных шизофренией (n = 142) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2,3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5) |
|
|
C+ n = 118 |
71 (60,2 %) |
47 (39,8 %) |
|
C- n = 24 |
12 (50 %) |
12 (50 %) |
|
φ*эмп = 0.915 (p > 0,05) |
||
Примечание: * – критерий углового преобразования Фишера для групп С+ и С-.
В группе пациентов, получавших терапию традиционными нейролептиками, каких-либо заметных различий распределения пациентов с наличием или отсутствием терапевтического эффекта между носителями альтернативных аллельных вариантов гена BDNF также не было выявлено (табл. 2).
При исследовании шестинедельной терапии атипичными антипсихотиками на примере рисперидона в группе носителей аллеля С гена DRD2 превалировали наблюдения с клиническим улучшением. В связи с малым количеством наблюдений в группе с отсутствием аллеля С гена DRD2 провести анализ данных не представлялось возможным (табл. 3).
Таблица 2
Показатели CGI-C через 6 недель антипсихотической терапии традиционными нейролептиками у больных шизофренией (n = 73) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2,3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5) |
|
|
С+ n = 57 |
33 (57,9 %) |
24 (42,1 %) |
|
С- n = 16 |
7 (43,75 %) |
9 (56,25 %) |
|
φ*эмп = 1 (p > 0,05) |
||
Примечание:* – критерий углового преобразования Фишера для групп С+ и С-.
Таблица 3
Показатели CGI-C через 6 недель терапии рисперидоном у больных шизофренией (n = 20) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2,3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5) |
|
|
С+ n = 18 |
13 (72,2 %) |
5 (27,8 %) |
|
С- n = 2 |
2 (100 %) |
0 (0 %) |
Таблица 4
Показатели CGI-C через 6 недель антипсихотической комбинированной терапии у больных шизофренией (n = 49) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2,3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5) |
|
|
С + n = 43 |
25 (58,1%) |
18 (41,9%) |
|
С - n = 6 |
3 (50%) |
3 (50%) |
|
φ*эмп = 0.374 (p > 0,05) |
||
Примечание:* – критерий углового преобразования Фишера для групп С+ и С-.
При назначении шестинедельной комбинированной терапии у носителей альтернативных аллелей гена DRD2 различий в эффективности антипсихотической терапии выявлено не было (табл. 4).
На втором этапе исследования среди обследованных пациентов в соответствии с критериями Кейна [4] была выделена группа терапевтически резистентных. В группе пациентов с терапевтической резистентностью частота встречаемости генотипа С+ для гена BDNF была несколько выше (различия считались достоверными, p < 0,05) (табл. 5).
В ходе проведённого исследования нами не было обнаружено какой-либо взаимосвязи полиморфизма С939T гена DRD2 с эффективностью антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом. Возможно, биологическим механизмом, объясняющим невовлечённость изучаемого полиморфизма гена дофаминового рецептора D2 в ответ на терапию антипсихотиками, является то, что полиморфизм С939T гена DRD2 является синонимичным однонуклеотидным полиморфизом и не обуславливает аминокислотную последовательность рецептора.
Таблица 5
Сравнение встречаемости аллельных вариантов гена DRD2 (полиморфизм С939T) у больных шизофренией с учётом отсутствия или наличия резистентности к психофармакотерапии (по критериям Кейна)
|
Аллельный вариант |
Группа резистентных (n = 58) |
Группа без резистентности (n = 84) |
|
С+ |
46 (79,3 %) |
72 (85,7 %) |
|
С- |
12 (20,7 %) |
12 (14,3 %) |
|
φ*эмп = 0.99 (p > 0,05) |
||
Примечание:* – критерий углового преобразования Фишера для частоты встречаемости аллельных вариантов гена DRD2 в двух группах.
Вывод
На основании полученных результатов можно предположить, что полиморфизм С939T гена DRD2 не влияет на эффективность антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом, не задействован в патогенезе формирования резистентности к психофармакотерапии у данной категории пациентов и не может быть использован в качестве маркера терапевтического ответа.
Рецензенты:
Семке А.В., д.м.н., профессор, заведующий отделением эндогенных расстройств, ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН, г. Томск;
Каледа В.Г., д.м.н., главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психозов и аффективных состояний, ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 20.08.2014.