Эпидемиологические исследования последнего десятилетия в России свидетельствуют, что бронхиальной астмой (БА) болеют 5-10 % детского населения и частота ее встречаемости имеет тенденцию к ежегодному увеличению. Формируясь в детском возрасте 2/3 случаев БА сохраняется во взрослом состоянии, сокращая среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года, а женщин – на 13,5 лет [1, 2, 5, 6]. Результаты рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности противоастматических препаратов установили, что уровень контроля над БА составляет 25-68 %, а частота неконтролируемой БА достигает 50 % [1, 5, 6]. В настоящее время показано, что на достижение контроля над течением БА влияют внешнесредовые факторы, которые потенцируют раннюю манифестацию генетической предрасположенности к аллергической патологии [1, 4].
В условиях хронической экспозиции марганца и ванадия в генетически детерминированном организме детей формируются дополнительные звенья поддержания иммуно-аллергического воспаления, обусловленные особенностями их метаболизма и механизмом действия данных металлов на местном (слизистые оболочки органов дыхания) и системном (иммунная, вегетативная нервная системы, механизмы антиоксидантной защиты) уровнях. Поступая в организм в виде гаптенов, марганец и ванадий после соединения с белками крови приобретают свойства аллергенов, вызывают дополнительную специфическую сенсибилизацию, повышают иммунологическую агрессивность причинно-значимых аллергенов (бытовых, пыльцевых, пищевых) и приводят к нарушениями гомеостаза окислительно-антиоксидантных процессов [1, 3, 7, 8, 9]. Кроме того, хроническое ингаляционное воздействие марганца вызывает развитие вегетативной нарушений с активацией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [1, 4, 8]. Потенцированное аллергическое воспаление, опосредованное воздействием марганца и ванадия, развитие общетоксических и прооксидантных эффектов на фоне вегетативных нарушений может явиться причинами формирования резистентности к базисной терапии БА и вести к нарушению контроля над ее течением [1, 3, 6]. Таким образом, изучение особенностей неконтролируемой бронхиальной астмы в условиях аэрогенного воздействия марганца и ванадия являются основой для разработки в дальнейшем специализированных медико-профилактических мероприятий.
Цель исследования: выявление особенностей течения неконтролируемых форм бронхиальной астмы у детей, проживающих на территориях загрязнения атмосферного воздуха соединениями металлов (марганец, ванадий).
Материалы и методы исследования
Проведено комплексное обследование 167 детей в возрасте 5-7 лет (группа наблюдения), проживающих на территориях загрязнения атмосферного воздуха аэрозолями соединений металлов (марганец, ванадий) выше 1 ПДКс.с. и риском развития заболеваний органов дыхания выше приемлемого уровня (HI=1,34-17,22). Группу сравнения составили 50 человек с БА, проживающих на территориях относительного санитарно-гигиенического благополучия и риском развития патологии органов дыхания (HI) менее 1,0. Обе группы были сопоставимы по возрасту и полу.
Оценка состояния здоровья детей включала клиническое (консультация педиатра, врача аллерголога-иммунолога и невролога), инструментальное (передняя активная риноманометрия с автоматическим анализом объёмно-скоростных показателей носового дыхания; спирографический тест с форсированным выдохом, расчетом должных величин показателей кривой “поток-объем”; кардиоинтервалография на компьютерном кардиокомплексе с программой “Поли-Спектр”, основанной на математическом анализе сердечного ритма) и лабораторное обследования.
Лабораторная диагностика включала определение биохимических (антиоксидантная активность крови, малоновый диальдегид плазмы, гидроперекиси липидов, глутатионпероксидаза, глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназа, глутатион-S-трансфераза с использованием спектрофотометра ПЭ-5300в (Россия, г.С-Петербург) и анализатора иммуноферментного микропланшетного автоматического «Infinite F50», (Tecan, Австрия)), иммунологических показателей (показатели фагоцитоза определялись методом микроскопии, иммуноглобулины А, М, G – методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, IgE общий и специфические IgG к марганцу и ванадию – с помощью анализатора лабораторный иммунологический «ELx808IU», (США) (Biotek), субпопуляции лимфоцитов – на проточном цитометре FACSCalibur фирмы «Becton Dickinson» с использованием универсальной программы CellQuestPrO). В качестве критериев оценки отклонений лабораторных показателей использовались возрастные физиологические уровни.
Содержание в крови марганца определялось на атомно-абсорбционном спектрометре компании Perkin Elmer «Analyst – 400», ванадия – на масс-спектрометре с индуктивно-связанной аргоновой плазмой фирмы «Agilent 0077cx».
Все биомедицинские исследования выполнялись с обязательным соблюдением этических принципов медико-биологических исследований, изложенных в Хельсинкской Декларации 1975 года с дополнениями 1983 года, с Национальным стандартом РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP).
Оценку достоверности полученных результатов проводили с использованием критериев Стьюдента и Фишера. Причинно-следственные связей содержания в крови ванадия и марганца с частотой встречаемости клинических симптомов, отклонениями инструментальных и лабораторных показателей описывали с использованием модели логической регрессии.
Результаты исследования
В ходе исследования особенностей клинической манифестации неконтролируемой БА было установлено, что 74 % детей группы наблюдения отмечали появление одышки и кашля днем более 2 раз в неделю; 78 % – ограничение физической активности из-за симптомов БА; 68 % – ночные пробуждения, связанные с кашлем и/или одышкой более 2 раз в месяц; 63 % – повышенную потребность в бета2-агонистах короткого действия (более 4 доз в неделю), в группе сравнения таких пациентов было в 2,1-2,8 раза меньше (р=0,01-0,047). Обострения БА в среднетяжелой и тяжелой форме встречались в 2,5 раза чаще у детей, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия среды обитания (р=0,042). Кроме того, дети с БА, проживающие на территориях загрязнения атмосферного воздуха металлами, болели в 2,3 раза чаще простудными заболеваниями в отличие от группы сравнения (р=0,016).
У детей группы наблюдения регистрировались достоверно в 2,5-3 раза чаще жалобы вегетативного характера в виде головных болей, головокружения, потливости, быстрой утомляемости, раздражительности, рассеянность, непереносимости транспорта, субфебрилитета при ОРВИ (р=0,02-0,04). При объективном осмотре у 2/3 детей группы наблюдения была выявлена патология нервной системы (синдром дефицита внимания с гиперактивностью, астено-невротический синдром), что в 2 раза чаще, чем у детей группы сравнения (р=0,04).
В ходе химико-аналитического исследования у детей группы наблюдения установлено более чем в 1,5 раза превышение референсных концентраций в крови марганца и ванадия и в 1,4 раза показателя группы сравнения (р=0,001-0,003) (табл. 1).
Таблица 1
Содержание химических веществ в крови обследованных детей (M±m), мкг/см3
|
Показатель |
Референсный уровень |
Группа наблюдения |
Группа сравнения |
p* |
|
Ванадий |
0,007±0,001 |
0,012±0,001 |
0,009±0,001 |
0,001 |
|
Марганец |
0,012±0,001 |
0,022±0,002 |
0,015±0,001 |
0,003 |
р* – достоверность различий между группой наблюдения и группой сравнения
Результаты клинико-лабораторного исследования показали наличие у детей группы наблюдения более выраженной неспецифической сенсибилизации в виде увеличения абсолютного числа эозинофилов (до 450,0±23,0х109/л, р=0,007) и значения эозинофильно-лимфоцитарного индекса (0,087±0,01 у.е., р=0,001), связанных с повышенным уровне в крови марганца (R2=0,37-0,39 при p<0,05). Нарушение клеточного звена иммунной системы у пациентов, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха металлами, проявлялось в уменьшении в 1,5 раза количества СD3+-лимфоцитов (р<0,01), СD4+-лимфо-цитов (р=0,01) и в 1,3 раза снижении фагоцитарной активности лейкоцитов (р=0,027), обусловленных увеличением концентрации ванадия в крови (R2=0,12-0,31, p<0,05). Об изменении гуморального ответа у детей группы наблюдения относительно показателей группы сравнения свидетельствовало снижение уровня Ig А в 1,3 раза и Ig G в 1,2 раза (р=0,01) при возрастании в крови концентраций марганца и ванадия (R2=-0,11-0,41, p<0,05). У 76,44 % детей, проживающих на территориях загрязнения атмосферного воздуха металлами, регистрировалось повышение содержания общего Ig E (р=0,003), связанное с увеличением уровня марганца в крови (R2=0,22, p<0,05). Кроме того, у каждого третьего ребенка группы наблюдения выявлено наличие специфической сенсибилизации к ванадию (Ig G – 0,354 у.е.) и марганцу (Ig Е – 0,295±0,08 МЕ/мл).
При биохимическом исследовании крови у детей, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха металлами, выявлен дисбаланс антиоксидантной и оксидантной систем организма, проявляющийся снижением на 15-20 % показателей антиоксидантной активности плазмы, глутатионпероксидазы, глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы, глутатион-S-трансферазы и повышением в 1,2-1,4 раза уровня малонового диальдегида плазмы (р=0,0001-0,005), гидроперекиси липидов в плазме крови (р=0,03). Установлены обратные корреляционные отношения между этими показателями и содержанием в крови марганца (R2=0,27-0,51, p<0,05).
У детей, проживающих в условиях хронического аэрогенного воздействия марганца и ванадия, установлены выраженные нарушения проходимости дыхательных путей: снижение в 1,7 раза величины суммарного обструктивного показателя носового дыхания, связанное с увеличением содержания ванадия в крови (R2=-0,52, p=0,04), и в 1,3 раза повышение суммарного сопротивления (р=0,04) при возрастании концентрации в крови марганца (R2=0,47, p=0,01). Рестриктивные и обструктивные нарушения ФВД при спирографическом исследовании выявлялись до 1,6 раза чаще и в 27 % случаев имели выраженный характер.
При проведении кардиоинтервалографии установлено, что у больных с БА и повышенным содержанием в крови ванадия и марганца в 1,3 раза достоверно чаще регистрировалась исходная ваготония (р<0,05), в то время как в группе сравнения преобладала симпатикотония. Величина вариационного размаха (Дх), отражающая активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, у детей группы наблюдения (0,39±0,02 у.е.) была достоверно в 1,7 раза выше физиологической нормы (р=0,00) и в 1,3 раза – показателя группы сравнения (0,31±0,03 у.е., р=0,001) и имела прямую корреляционная зависимость от повышенного содержания марганца в крови (R2=-0,44, p=0,04). Оценка вегетативной реактивности при проведении ортостатической пробы показала, что у пациентов этой группы в 1,5 раза преобладал асимпатикотонический тип (р<0,05), свидетельствующий о напряжении и срыве адаптационно-компенсаторных механизмов. Отмечено, что у детей, проживающих в условиях негативного влияния факторов химического производства, вероятность асимпатикотонической вегетативной реактивности достоверно возрастает при повышенном уровне в крови марганца (R2=0,53; F=27,31; p=0,001).
Заключение
Проведенное клинико-функциональное обследование детей, проживающих в условиях аэрогенного воздействия соединений марганца и ванадия, показало, что неконтролируемая бронхиальная астма у них проявлялась более тяжелым течением с частыми обострениями, торпидностью к базисной терапии, нарушением носового дыхания, снижением противоинфекционной защиты, симптомами вегетативных дисфункций, сопровождающимися супрессией клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической резистентности; дисбалансом окислительных и антиоксидантных процессов на клеточном уровне и высоким уровнем сенсибилизации.
Рецензенты:
Долгих О.В., д.м.н., заведующий отделом иммунологических методов исследования, ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», г. Пермь;
Репецкая М.Н., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, г. Пермь.
Работа поступила в редакцию 24.06.2014.