Серотонин (5-гидрокситриптамин), выполняя функции нейротрансмиттера и тканевого гормона, участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма в норме и при патологии, играя важную роль в поддержании гомеостаза [24]. Характеризуя широкий спектр биологического действия серотонина, следует отметить, что он модулирует процессы высшей нервной деятельности, вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, сосудов, оказывает выраженное влияние на миокард и другие органы и системы организма [22, 29]. Интересен тот факт, что первое сокращение сердца у эмбрионов вызывает серотонин [3].
В процессе онтогенеза одновременно с синтезом серотонина в тканях увеличивается и количество серотониновых рецепторов; происходит их взаимодействие, приводящее к первоначальному сокращению гладкой мускулатуры, первичным проявлениям электрической активности центральной нервной системы (ЦНС) и сердца. Другими словами, без серотонина и серотониновых рецепторов невозможны возникновение и поддержание важнейших функций организма, что позволяет считать серотонин-реактивные структуры «рецепторами жизни», а серотонин – рассматривать в качестве унифицированного триггера для ЦНС, сердца и гладкой мускулатуры у различных видов живых существ [34].
Актуализирует интерес к серотонину и концепция о роли его и чувствительных к нему рецепторов в генезе дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ), являющейся составной частью клинического синдрома серотониновой недостаточности, сформулированной на основании результатов многолетних многоцентровых экспериментальных и клинических исследований [32, 36, 28, 43, 31, 39, 30, 19, 20]. Показательной данная концепция является на примере хирургической патологии, характеризующейся частым развитием в послеоперационном периоде функциональной кишечной непроходимости (ФКН), в основе которой лежат нарушения взаимоотношений между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы. Кроме того, в послеоперационном периоде нередко наблюдается развитие сосудистой недостаточности, сопровождающейся тотальными нарушениями микроциркуляции, приводящими к ухудшению репаративных процессов в повреждённых в ходе оперативных вмешательств тканях [39, 41]. Исходя из этого, применялись лекарственные препараты, действие которых было направлено на восстановление баланса между парасимпатической и симпатической системами; однако коррекции функций достичь удавалось не всегда.
На основании данных литературы и результатов собственных исследований группой авторов было высказано предположение о том, что в основе ФКН и сосудистой недостаточности прежде всего лежит нарушение нормальной сократительной функции ГМ различных систем организма в результате нарушения взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами [32, 43]. Фактом, подтверждающим данную позицию, являются результаты исследований, проведённых на изолированных отрезках подвздошной кишки кроликов, проявляющих спонтанную сократительную активность. Авторами было выявлено её полное угнетение в результате добавления в питательный раствор кишки антагонистов серотонина, таких как гентамицин, новокаин, папаверин и др. Серотонина адипинат, введенный в питательный раствор на этом фоне, восстанавливал перистальтику отрезка кишечника. Было отмечено также, что увеличение дозы антагонистов серотонина требовало применения большей концентрации амина для её нейтрализации [27].
Согласно предложенной концепции, возникновение дисфункции ГМ в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и сосудистом русле у больных в послеоперационном периоде связано с абсолютным или относительным дефицитом серотонина, приводящим к развитию функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, тканевой гипоксии, возможной несостоятельности швов анастомозов, перитониту, моно- и полиорганной недостаточности.
Важным для понимания концепции является тот факт, что лекарственные препараты, применяемые в клинической практике до, во время и после операции (анестетики, антибиотики и др.) способны взаимодействовать с серотониновыми рецепторами ГМ, вызывая её дисфункцию. Кроме того, наблюдаемое при утяжелении состояния пациента увеличение концентрации лекарственных веществ, выступающих в роли лигандов, способных связываться с серотониновыми рецепторами ГМ, способствует прогрессированию её дисфункции [39]. Другими словами, воздействие лигандов серотониновых рецепторов обусловливает относительную недостаточность серотонина, которая в обычных условиях жизнедеятельности организма и при нормальном кровообращении в тканях в большинстве случаев компенсируется за счёт его дополнительной продукции энтерохромаффинными клетками ЖКТ и переноса серотонина тромбоцитами к тканям [36]. По мнению авторов концепции, для восстановления нарушенной функции ГМ требуется экзогенное введение дополнительных доз серотонина в виде лекарственного препарата – серотонина адипината, с тем, чтобы «очистить» серотониновые рецепторы от лигандов и тем самым нормализовать в миоцитах биохимические процессы [39].
Применение серотонина адипината способствовало восстановлению нарушенной функции гладкой мускулатуры, причём локализованной не только в желудочно-кишечном тракте, но и в сосудистой системе [14], а также оказывало положительное влияние на сократительную функцию миокарда [29]. Так, внутривенное капельное введение больным различными формами ишемической болезни сердца (ИБС) раствора серотонина адипината приводило к усилению сократительной активности гипокинетических зон миокарда, что сопровождалось уменьшением конечного систолического объёма, увеличением ударного объёма и возрастанием фракции выброса желудочков. Под действием препарата улучшалась эндогенная вазомоторика в тканях миокарда, особенно в его гипокинетических зонах. Восстановление микроциркуляции в миокарде сопровождалось уменьшением выраженности гипоксии, оптимизацией метаболизма кардиомиоцитов, улучшением их функции и сократительной способности сердца в целом [29, 39, 41].
Обоснованием применения серотонина адипината в послеоперационном периоде у хирургических больных авторы концепции синдрома клинической серотониновой недостаточности считают также развитие тканевой гипоксии, обусловленной (при сохранении нормальной функции миокарда и системы дыхания) тремя взаимосвязанными факторами: анемией, уменьшением объёма и качества циркулирующей плазмы и нарушениями физиологической функции ГМ (вазоплегия, спазм) микроциркуляторного русла [33, 36]. Введение серотонина адипината приводило к уменьшению исходной тканевой гипоксии, о чём свидетельствовало возрастание уровня внутритканевого кислорода в среднем более чем на 50 %, который в единичных случаях даже достигал нормальных величин. Устранение или уменьшение тканевой гипоксии при введении серотонина способствовало усилению репаративных процессов в области операционных ран, препятствуя развитию несостоятельности анастомозов, моно- и полиорганной недостаточности [13]. Показано также, что повышение на 40 % парциального напряжения кислорода в артериальной крови как у оперированных, так и у неоперированных больных с различными формами патологии, находящихся на режиме искусственной вентиляции лёгких, после внутривенного капельного введения 10 мг серотонина адипината, растворенного в 200–400 мл физиологического раствора в течение 30–60 минут, свидетельствовало об улучшении у них оксигенирующей функции лёгких [41].
Серотонин способствовал устранению сосудистой недостаточности даже в тех случаях, когда другие вазоконстрикторы оказались неэффективными [14, 9, 39]. Особо следует отметить, что серотонин адипинат нормализовал функцию ГМ как у больных с локальными нарушениями деятельности вегетативной нервной системы (различные виды ваготомий), так и с их региональными проявлениями (травматический разрыв спинного мозга). Это, по-видимому, обусловлено тем, что серотонин, воздействуя непосредственно на серотониновые рецепторы, локализованные в миоцитах ГМ, не оказывает влияния на рецепторный аппарат вегетативной нервной системы [7, 26].
Положительное воздействие на ГМ сосудистой системы и кишечника, достигаемое устранением абсолютной или относительной серотониновой недостаточности путём введения серотонина адипината, приводило к значительному улучшению состояния больных с ФКН и проявлениями нарушений микроциркуляции при шоке и таких локальных расстройствах кровообращения, как «диабетическая стопа», язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ишемия миокарда [39].
Введение серотонина адипината эффективно устраняло дисфункцию ГМ ЖКТ, наблюдавшуюся при острых отравлениях психотропными и фосфорорганическими соединениями, являющимися антагонистами серотонина, при этом летальность больных снижалась более чем в 2 раза, по сравнению с показателями в контрольных группах [19, 14, 9, 41]. Эффективная стимуляция пропульсивной функции кишечника серотонином адипинатом послужила основанием для его использования в комплексе методов энтеральной детоксикации при острых отравлениях. Комплексное использование кишечного лаважа, энтеросорбции и фармакологической стимуляции кишечника серотонином обеспечивало 99–100 % результативность разрешения пареза кишечника и повышение темпа очищения ЖКТ от токсикантов, сопровождалось снижением частоты рецидивов интоксикации при тяжёлом отравлении барбитуратами и их профилактикой при других лекарственных осложнениях [18].
Установлено, что независимо от того, чем вызвана дисфункция ГМ, введение серотонина нормализует преобразование биохимической энергии ГМ, не имеющей гемоглобина, в электрическую и механическую. Восстановление автоматизма и сократительной активности ГМ под действием серотонина свидетельствует о том, что фармако-биохимические процессы, происходящие в миоцитах, в основном связаны с серотониновыми структурами, а не с кислородзависимыми системами [30].
Понимание генеза дисфункции ГМ позволило авторам уточнить классификацию гипоксических состояний, разделив циркуляторную гипоксию на гипоксию, определяемую дисфункцией сердечной мышцы, и гипоксию, обусловленную дисфункцией ГМ сосудистого русла [40].
Высокоэффективное действие серотонина адипината у больных с различными заболеваниями объясняется тем, что он начинает восстанавливать нарушенную функцию ГМ организма непосредственно во время его введения [7]. Это обусловлено тем, что в здоровом организме постоянно происходят периодические сокращения – расслабления ГМ микроциркуляторного русла, необходимые для поддержания нормального тканевого обмена. В литературе они получили различные названия, такие как эндогенная вазомоторика, вазомоция, вазомоторная активность, перистальтика сосудов, миогенная регуляция тонуса микрососудов. Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами, при этом серотонина адипинат приводит к нормализации её состояния [41].
В норме концентрация серотонина в крови колеблется в широких пределах – от 20 до 300 мкг/л [21]. При возрастной и патологической деградации серотониновых рецепторов ГМ, количество циркулирующего в крови серотонина становится недостаточным для поддержания функции ГМ в рамках физиологических параметров. В стареющем организме также развивается относительная серотониновая недостаточность. В связи с этим было высказано предположение о том, что в основе возрастной, а также диабетической ангиопатии лежат не только морфологические нарушения интимы сосудов, но и нарушения микроциркуляции, вызванные серотониновой недостаточностью. Последняя определяется не снижением абсолютного количества серотонина в крови, а относительным уменьшением воздействия амина на серотониновые рецепторы ГМ, деградировавшие в результате многолетнего воздействия различных лигандов (например, свободного гемоглобина, образующегося при постоянном физиологическом эритродиерезе, а также других физиологических и патологических метаболитов). Деградация серотониновых рецепторов приводит к дисфункции ГМ как в целом организме, так и в отдельных его органах и тканях [41].
Поскольку серотонина адипинат эффективно устраняет дисфункцию ГМ большого количества миоцитов у больных с ФКН и/или у больных с сосудистой недостаточностью, было предложено использовать его с целью коррекции локальных нарушений микроциркуляции. Для этого больным с диабетической и возрастной ангиопатией, у которых в результате локального нарушения микроциркуляции возникла зона гипоксии и некроза тканей пальцев и/или стопы, внутривенно вводили серотонина адипинат со скоростью 5–10 мг/ч. Проведение 7–10 внутривенных инфузий серотонина адипината у 70 % больных с данной патологией приводило к выраженному улучшению периферического кровообращения, одновременно повышая на 50–60 %, а в некоторых случаях даже полностью нормализуя показатель транскутанного напряжения кислорода [41].
В свете рассматриваемой «серотониновой» теории развития многих заболеваний особый интерес представляют результаты исследований, проведённых Николаевым С.Б. с соавторами, изучавших состояние внутрисосудистой гемодинамики, локальной микроциркуляции, а также иммунного статуса у больных с критической ишемией нижних конечностей (КИНК) и выяснявших возможность их коррекции включением в схему традиционной терапии серотонина адипината в сочетании с мексикором [23]. Известно, что КИНК характеризуется развитием системной воспалительной реакции (СВР), проявления которой связаны с гипоксией значительной массы мышечной ткани, способствующей повышению свёртываемости крови, развитию выраженных метаболических нарушений и усилению выработки нейтрофилов как основных эффекторов воспаления [1]. Повреждённые ткани вызывают ещё большую иммунологическую перестройку, приводящую к развитию СВР, замыкающую, таким образом, порочный круг патогенеза КИНК [11]. У больных КИНК на фоне активации процессов ПОЛ и снижения активности фермента антиоксидантной защиты каталазы наблюдалось развитие иммунодефицита, а повышение сорбционных свойств эритроцитов могло способствовать прогрессированию патологических изменений на местном уровне, индуцированных гипоксией за счёт усиления нарушения микроциркуляции [12].
С помощью метода лазерной доплеровской флуометрии у больных КИНК авторами отмечено достоверное уменьшение показателя Мисх, характеризующего состояние микроциркуляции до проведения окклюзионной пробы. Во время проведения данной пробы этот показатель ещё больше снижался. Отмечалось снижение резерва кровотока более чем в 2 раза, при этом время достижения максимального значения показателя микроциркуляции удлинялось в 3,3 раза, свидетельствуя о развитии патологии микроциркуляторного русла, обусловленной стазом и застоем в капиллярах в условиях КИНК [23].
Важно отметить, что у пациентов с КИНК выявлены также выраженные нарушения цитокинового статуса, проявляющиеся в значительном повышении в плазме крови таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-α и IFN-γ. На фоне традиционной терапии у больных сохранялись нарушения как микроциркуляции вазоплегического характера, так и дисбаланс показателей, характеризующих цитокиновый статус. Статистически достоверно уменьшались лишь концентрации TNF-α, IL-6, IL-8, однако и они не достигали уровня здоровых лиц. В группе больных, получавших сочетанное лечение серотонином адипинатом и мексикором, отмечалось достоверное увеличение исходного, окклюзионного и максимального показателей микроциркуляции. Но в отличие от группы с традиционной терапией у этой категории больных наблюдалось значительное увеличение резервного кровотока и уменьшение времени достижения пиковых значений в пост-окклюзионный период. Выявленные изменения отражали процесс восстановления нарушенного в условиях КИНК физиологического механизма вазомоции под воздействием серотонина адипината и мексикора. Результатом улучшения микроциркуляции в лимитирующей нижней конечности при лечении серотонином адипинатом и мексикором явилось увеличение транскутанного напряжения кислорода на стопе на 223 % [23].
В группе больных, получавших сочетанное лечение серотонином адипинатом и мексикором, наблюдалась также нормализация уровней TNF-α, IL-6, IL-8, IL-4, IL-10 и достоверно уменьшалась концентрация IFN-α, IFN-γ, IL-1α, IL-1β [6]. Лазаренко В.А. с соавторами отметили, что сочетанное применение серотонина адипината и мексикора в терапии больных КИНК атеросклеротического генеза позволило нормализовать 14 из изученных ими 25 иммунологических показателей (CD3, CD4, CD22, CD16, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-4, IL-10, IgG, ЦИК, С3, С1-ингибитор, ФРН) и значимо скорректировать остальные 9 (CD8, CD95, IFN-α, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, C4, фактор Н, индекс активности фагоцитов ИАФ). При этом авторами наблюдалось снижение интенсивности процессов ПОЛ и повышение активности каталазы у исследуемой категории лиц [12].
Устранение или уменьшение проявлений тканевой гипоксии путём введения серотонина адипината способствует улучшению репаративных процессов в поверхностных ранах и язвах [13, 31, 39, 42, 17]. Внутримышечное введение серотонина в сочетании с местным применением α-токоферола и фотодинамической терапии с фотодитазином способствовало очищению огнестрельных ран от раневого детрита и микробной обсеменённости, ускоряло переход от альтеративной фазы раневого процесса к фазе репарации и, благодаря этому, сокращало сроки заживления ран в 2–3 раза [2]. Данный факт был подтвержден экспериментально: отмечена выраженная ранозаживляющая активность серотонина адипината при его внутрибрюшинном введении животным с использованием моделей ушитой полнослойной линейной раны кожи и лапаротомной раны передней брюшной стенки, особенно в сочетании с NO-терапией раны, показаны высокие структурные и механические свойства рубцов, образовавшихся в результате использования данной методики лечения [45].
В последнее десятилетие в патогенезе раневого процесса важная роль отводится свободно-радикальным реакциям (CРР). В наибольшей степени их негативное влияние реализуется в первую стадию заживления ран, замедляя физиологический процесс тканевой репарации. При этом отмечается снижение активности антиоксидантных систем защиты в результате повреждающего действия свободных радикалов и метаболических нарушений, являющихся следствием тканевой гипоксии. В связи с этим несомненный интерес представляет использование в качестве корректоров нарушений местного и общего гомеостаза, наблюдаемых при раневом процессе и приводящих к замедлению тканевой репарации, не только различных экзогенных ингибиторов СРР, но и их сочетание c различными биологически активными веществами, в частности с серотонином, обладающим свойствами антиоксиданта [45, 46, 17].
Установлено, что коррекция местного и общего гомеостаза свободно-радикальных реакций, играющих важную роль в патогенезе раневого процесса, при использовании сочетаний серотонина и мексидола с NO-терапией ран в раннем послеоперационном периоде оказывает противовоспалительное и прорегенеративное действие, способствуя оптимизации продукции активных форм кислорода (АФК) и оксида азота фагоцитами крови, улучшая показатели микроциркуляции, что приводит к ускорению заживления асептических ран и уменьшению развития гнойно-септических осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости [16]. Покрытие плоскостных асептических ран сразу после их формирования β-гемостопаном-5 с последующим парентеральным введением серотонина адипината и облучением NO-содержащими газовыми потоками, на основании тензиометрических и морфологических данных, способствует более быстрому переходу раневого процесса в сторону рубцевания, вызывает формирование более прочного (в 2,5–6 раз) рубца, уменьшает признаки воспаления и проявления микроциркуляторных нарушений [17].
Высокая эффективность лечения огнестрельных ран с помощью серотонина адипината была также доказана экспериментально (на белых крысах): введение в раневой канал салфеток из диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) с его раствором и внутримышечные инъекции 0,5 мл 0,1 % раствора серотонина адипината приводили к нормализации показателей микроциркуляции, амплитуды и частоты вазомоций [2]. Полученные данные позволили автору сделать вывод о том, что внутримышечное введение серотонина дважды в сутки на протяжении первых 3-х дней после ранения способствует нормализации микроциркуляторных нарушений в мягких тканях огнестрельных ран в более короткие сроки, по сравнению с местным лечением ран салфеткой ДАЦ с серотонином. Местное лечение огнестрельных ран с использованием салфеток ДАЦ с серотонином и α-токоферолом вызывало эффективное ингибирование процессов ПОЛ в гомогенатах тканей, изъятых из области раневого канала. Однако если при местном использовании серотонина через сутки после начала лечения торможение реакций ПОЛ усиливалось в 2 раза, α-токоферола – в 4,5 раза, то в случае применения внутримышечных инъекций серотонина адипината – реакции ПОЛ ингибировались более, чем в 5 раз, по сравнению с животными контрольной группы. В данной работе было показано, что изучаемые лекарственные средства при их местном использовании снижают уровень функциональной активности фагоцитов крови у крыс с огнестрельными ранениями. Из сравниваемых выше методик лечения внутримышечное введение серотонина адипината оказалось наиболее предпочтительным, обеспечивая самое выраженное положительное воздействие на активность фагоцитов периферической крови экспериментальных животных на ранних стадиях воспаления, что имеет весьма важное значение для регуляции процесса заживления ран [2].
По мнению В.В. Захарова с соавторами, для создания более физиологических условий течения воспалительных репаративных процессов в послеоперационных ранах целесообразно повысить концентрацию эндогенного серотонина и уменьшить уровень продуктов ПОЛ. При этом данную задачу нельзя решить простым введением экзогенного серотонина в рану, так как это вызывает резкую боль, чрезмерно выраженную сосудистую реакцию и экссудацию с последующим нарушением синтеза коллагена. Всех этих осложнений можно избежать за счёт применения стимуляторов обмена серотонина, в частности ингибиторов МАО. Анализируя эти сведения, можно сделать вывод, что для предупреждения и устранения процессов перекисного повреждения клеток в ходе развития раневого процесса целесообразно наряду с антиоксидантами использовать и избирательные ингибиторы МАО [8].
Механизмы положительного влияния серотонина на раневой процесс обусловлены, по мнению Ширинского В.Г., его участием в регуляции тонуса сосудов, восстановлении нарушений функции ГМ, нейрорегуляторных реакциях, влиянием на синтез эндогенного NO и выраженной антиоксидантной активностью, что в совокупности лежит в основе стимуляции репаративной регенерации [45]. Помимо воздействия на сосудистый тонус и микроциркуляцию, серотонин способен стимулировать пролиферацию фибробластов и гладкомышечных волокон [2].
Несомненный интерес представляют результаты исследований, проведённых на собаках Горпинич А.Б. с соавторами. После произведённой лапаротомии, перед пережатием на 30 минут печёночно-двенадцатиперстной связки эластичным кишечным жомом животным внутривенно вводили раствор серотонина адипината, после устранения окклюзии тот же препарат вводили повторно. Брюшную полость затем послойно ушивали наглухо. Спустя сутки из печени брали материал для морфологического исследования. У контрольных животных, не получавших препарат, были обнаружены дистрофия и некроз гепатоцитов. В группе животных, у которых пережатие связки сочетали с введением серотонина адипината, при морфологическом исследовании видимых нарушений структуры печёночной ткани не было выявлено. Это обусловлено, по мнению авторов тем, что первоначально серотонин «очищал» серотониновые рецепторы, повышая их ёмкость, а при повторном введении вытеснял из них накопившиеся лиганды и тем самым восстанавливал «чувствительность» серотониновых рецепторов к эндогенным концентрациям серотонина, устранял дисфункцию ГМ, нормализовал вазомоцию, региональный кровоток и тканевый обмен [5].
Положительное влияние серотонина на тканевой обмен объясняется его способностью индуцировать синтез эндогенной цистионин-β-синтетазы, обеспечивающей торможение процессов образования активных форм кислорода [49], угнетать активность клеточных лизосомальных гидролаз [10], ингибировать апоптоз за счёт экспрессии внеклеточной регулируемой киназы ½, киназы пируват-дегидрогеназы и увеличения трансмембранного потенциала митохондрий [48], нормализовать матричную активность хроматина [4], увеличивать интенсивность фосфорилирования суммарных гистонов в повреждённых клетках [25], стимулировать синтез РНК [44] и ДНК в регенерирующих тканях [47], а также оказывать и другие цитопротекторные эффекты.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что серотонин обладает многогранным, но до конца не изученным спектром биологического действия. В связи с этим представляется целесообразным дальнейшее изучение свойств данного амина с целью расширения возможностей его применения в арсенале средств современной медицины.
Рецензенты:
Горст В.Р., д.б.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Астрахань;
Курьянова Е.В., д.б.н., доцент, профессор кафедры физиологии и морфологии человека и животных, ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», г. Астрахань.
Работа поступила в редакцию 28.05.2014.