В настоящее время заболевания щитовидной железы считаются наиболее распространенной эндокринной патологией, причем одним из самых часто встречаемых остается диффузный токсический зоб (ДТЗ). Его распространенность в общей популяции населения развитых стран достигает 1–3 %, при соотношении мужчин и женщин 1:5–1:7, а заболеваемость составляет, по данным разных авторов, от 5–6 до 23 случаев на 100 000 населения в год [1, 20].
Серьезным осложнением ДТЗ является поражение сердечно-сосудистой системы (ССС), которое наблюдается у подавляющего числа пациентов [24]. Чаще всего (более чем у 90 % пациентов) встречается постоянная синусовая тахикардия, в половине случаев – артериальная гипертензия. При тяжелой форме ДТЗ отмечается формирование тиреотоксической кардиомиопатии, сопровождающейся симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН) [22]. Частота ХСН при ДТЗ по данным некоторых исследований варьируется в довольно широких пределах – от 12 до 68 % [47]. При этом отмечено, что до 90 % больных с ДТЗ и ХСН страдают фибрилляцией предсердий [26]. Поражение ССС при тиреотоксикозе определяет тяжесть и прогноз заболевания, а также качество жизни и трудоспособность человека [39]. Учитывая серьезность кардиологических последствий тиреотоксикоза, представляется важным исследование патогенетических механизмов поражения ССС при ДТЗ.
В течение длительного времени ведущим фактором поражения ССС у пациентов с ДТЗ считалось прямое влияние тиреоидных гормонов на миокард [44]. При этом многие специалисты отмечали, что у большинства пациентов изменения со стороны ССС обратимы на фоне тиреостатической терапии, что подтверждало выдвинутую гипотезу. Однако в некоторых исследованиях было продемонстрировано, что у ряда больных даже при достижении эутиреоза может сохраняться мерцательная аритмия, артериальная гипертензия, нарушение процессов реполяризации желудочков [9]. Эти данные стимулировали поиск причин, способствующих неполному регрессу патологических изменений со стороны ССС.
К настоящему времени стало очевидно, что ключевым этапом патогенеза ДТЗ является выработка антител, стимулирующих щитовидную железу, которые связываются с рецептором тиреотропного гормона и активируют его. Одна из ведущих ролей в данном процессе отводится системе цитокинов. В ряде исследований продемонстрирована положительная взаимосвязь между степенью активности аутоиммунных процессов в щитовидной железе и содержанием в сыворотке крови больного провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-γ и др.) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, а также уровнем антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) [12, 28].
В настоящее время изучению сывороточной концентрации цитокинов у пациентов с ДТЗ придается немалое значение в связи с тем, что они рассматриваются в качестве одного из ведущих факторов поражения ССС при данном заболевании. В исследовании Л.Н. Бубновой с соавт. (2004) было установлено, что при ДТЗ отмечается значительное усиление способности клеток периферической крови к спонтанной продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1ß и ИЛ-6), свидетельствующее о ранее существующей клеточной активации; снижение их способности отвечать на индуктор in vitro, отражающее потенциальный ответ in vivo на антигенную стимуляцию, а также повышение синтеза ИЛ-10 [16]. В другой работе было показано, что сывороточный уровень про- и противовоспалительных цитокинов адекватно отражает выраженность патологического процесса в щитовидной железе [10]. В исследовании J.A. Zhang и соавт. (2006) средние уровни ИЛ-12 и ИЛ-8 у больных с ДТЗ были значительно выше, чем в группе контроля [42]. Также авторы обнаружили положительные корреляции между уровнями ИЛ-12, ИЛ-8 и уровнем тиреоидстимулирующих антител. Существуют данные и о влиянии отдельных цитокинов непосредственно на клетки щитовидной железы – показана способность ИЛ-1 и ФНО-α ингибировать тиреоидный метаболизм [29].
Значимость патогенетической роли цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и др.) в поражении сердечно-сосудистой системы в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, однако данные об этом противоречивы
[41, 15]. Большое внимание уделяется роли цитокинов в патогенезе поражения миокарда [8, 13, 14]. Так, установлена роль ФНО-α в апоптозе, в том числе и кардиомиоцитов с развитием сердечной недостаточности [23]. По данным экспериментальных исследований ИЛ-1ß и ФНО-α подавляют сократительную способность миокарда in vivo при введении интактным животным, и in vitro на моделях изолированного сердца, изолированных папиллярных мышц и в культуре кардиомиоцитов способствуют ремоделированию левого желудочка и индуцируют апоптоз [32, 36, 42, 43].
В ряде работ неоднократно подтверждалась тесная взаимосвязь уровня ФНО-α, ИЛ-1ß и ИЛ-6 с тяжестью клинических проявлений и активностью нейрогуморального фона больных хронической сердечной недостаточностью [37, 45]. В недавнем исследовании был выявлен повышенный уровень ИЛ-10 и ФНО-α у пациентов с недостаточностью кровообращения. При этом авторы акцентируют внимание на более высоком уровне смертности данной группы больных [33]. Учитывая эти данные, возникает закономерный интерес к исследованию роли цитокинов в поражении сердечно-сосудистой системы при ДТЗ.
Цитокины – продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные пептидные факторы, которые осуществляют короткодистантную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, а также межсистемные взаимодействия. Цитокины регулируют активацию, дифференцировку, пролиферацию и апоптоз как иммунных, так и неиммунных клеток [21]. Они осуществляют свои биологические эффекты через взаимодействие со специфическими клеточными поверхностными рецепторами, которые экспрессируются на клетках-мишенях. Эффекты цитокинов тесно связаны с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одна из важнейших функций системы цитокинов – обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на стресс [25].
Одним из основных медиаторов апоптоза, воспаления и иммунного ответа является фактор некроза опухоли α (ФНО-α). Его продуцентами выступают преимущественно моноциты и макрофаги, но возможна его продукция и другими типами клеток – эндотелиальными, тучными, дендритными клетками, фибробластами, кардиомиоцитами, стромальными клетками красного костного мозга, клетками нейроглии и жировой ткани (адипоцитами) [27]. При этом стимуляторами выделения ФНО-α служат липополисахариды клеточной стенки и антигены различных микроорганизмов, опухолевые клетки, вирусы, цитокины, митогены, активаторы протеинкиназы С и многие другие. В свою очередь, ФНО-α стимулирует выделение каскада эндогенных медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующих факторов, интерферонов и др.) из различных клеток. Кроме того, ФНО-α усиливает фагоцитарную активность и цитотоксичность полиморфноядерных лейкоцитов, оказывает прямое воздействие на дифференцировку T-и B-клеток [34].
Помимо участия в иммунных реакциях, данный цитокин обладает рядом других эффектов. В частности, ФНО-α в физиологической концентрации способен повышать проницаемость сосудистой стенки, что способствует повреждению эндотелиальных клеток, тромбозу, формированию геморрагических некрозов [40]. Также подавляет активность липопротеиновой липазы в адипоцитах, что приводит к нарушению отложения в них липидов [30].
Еще одним важным цитокином является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Особый интерес к этому цитокину связан с весьма разнообразным характером его действия, участием не только в процессе воспаления, но и в регуляции функций эндокринной системы и обмена веществ. В частности, ИЛ-6 действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а глюкокортикоиды регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-6 в значительной степени стимулирует секрецию соматотропного гормона, подавляет секрецию тиреотропного гормона и снижает концентрацию липидов в крови. Кроме того, секреция ИЛ-6 усиливается под влиянием стресса и регулируется катехоламинами по принципу положительной обратной связи [35].
Этот интерлейкин секретируется при воспалении и начинает подавлять секрецию ФНО-α и ИЛ-1, активировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что способствует регуляции воспалительного процесса [38]. В этом смысле ИЛ-6 можно рассматривать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин. Следует отметить, что он вырабатывается не только клетками иммунной системы и вспомогательными клетками, обладающими иммунной функцией (моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но также многими клетками, не имеющими прямого отношения к иммунной системе (остеобластами, клетками стромы костного мозга, кератиноцитами, синовиальными клетками, хондроцитами, эпителиоцитами тонкой кишки, клетками Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатыми клетками гипофиза, клетками стромы эндометрия, клетками трофобласта и гладкими мышечными клетками кровеносных сосудов) [31].
Интерлейкин-8 (ИЛ-8) – продуцируется многими клетками, включая фибробласты, макрофаги и кератиноциты. Этот интерлейкин стимулирует хемотаксис нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и кератиноцитов, а также стимулирует высвобождение ферментов нейтрофилами [46]. В настоящее время считается, что ИЛ-8 играет важную роль в локальном воспалительном ответе. Высокоаффинные рецепторы для ИЛ-8 были обнаружены на нейтрофилах и миелоцитарных клетках [2].
Интерлейкин-10 (ИЛ-10) – относится к супрессорным факторам, поскольку показано, что при значительном увеличении его секреции происходит подавление синтеза и секреции цитокинов Т-хелперами 1 типа (Тh1-лимфоцитами), активированными моноцитами и натуральными киллерами, а также уменьшение продукции антител плазматическими клетками. Активация продукции ИЛ-10 может быть обусловлена действием эндотоксина, а также выбросом катехоламинов и глюкокортикоидов как ответной реакцией на стресс, индуцированный травмой, хирургическим вмешательством или бактериальной агрессией [18]. Кроме того, ИЛ-10 усиливает хемотаксис CD8+ клеток, но ингибирует миграцию CD4+ Т-лимфоцитов, индуцированную ИЛ-8. ИЛ-10 также стимулирует тимоциты и тучные клетки и ингибирует функцию представления антигена макрофагами и В-клетками, снижая экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости [48].
Работы, посвященные изучению иммунологических показателей у больных ДТЗ с сердечно-сосудистыми нарушениями, немногочисленны, и их данные неоднозначны. В одном исследовании было показано, что у больных ДТЗ с длительным течением, большим общим объемом щитовидной железы и поражением сердечно-сосудистой системы отмечается значительное увеличение концентрации и дисбаланс системы цитокинов, преобладание провоспалительной активации [3]. И.К. Латогуз и соавт. предположили участие в прогрессировании сердечной недостаточности и, с меньшей вероятностью, в формировании кардиомиопатии, ИЛ-6 и, в меньшей степени, ИЛ-4 [11]. В то же время О.В. Серебрякова (2008) отмечает при тиреотоксической кардиомиопатии, по сравнению с больными с манифестной формой ДТЗ, более высокий уровень не только ИЛ-4, но и ФНО-α, ИЛ-1ß [19]. При корреляционном анализе у больных с синдромом тиреотоксикоза в этом исследовании были выявлены положительные связи между содержанием ИЛ-1ß и размерами левого предсердия, толщиной миокарда межжелудочковой перегородки, толщиной задней стенки левого желудочка, массой миокарда левого желудочка и диастолической дисфункцией левого желудочка. Содержание ФНО-α отрицательно коррелировало с параметрами фракции выброса и положительно ‒ с показателем диастолической дисфункции левого желудочка. Практически аналогичные данные были получены В.И. Просяник (2005). При этом наиболее высокие концентрации ФНО-α, ИЛ-1ß и ИЛ-4 были выявлены при осложненных формах заболеваний и у пациентов с нарушением диастолической функции левого желудочка [17].
Т.В. Гома также обнаружила значимую взаимосвязь уровня некоторых цитокинов с эхокардиографическими показателями у пациентов с ДТЗ. При проведении сравнительного анализа показателей ЭхоКГ в зависимости от уровня ИЛ-8 было отмечено значимое увеличение толщины межжелудочковой перегородки и толщины задней стенки левого желудочка у больных с уровнем ИЛ-8, превышающим норму. В группе женщин, страдающих ДТЗ с артериальной гипертензией, ИЛ-8 положительно коррелировал с величиной индекса массы миокарда левого желудочка. При корреляционном анализе у больных ДТЗ общей группы также удалось выявить прямые связи между уровнем ИЛ-8 и размерами правых отделов сердца, а также индексом массы миокарда левого желудочка у женщин. Увеличение сывороточной концентрации ИЛ-8 при фибрилляции предсердий было ассоциировано с дилатацией левого предсердия и легочной гипертензией [4]. В то же время статистически значимых корреляций между параметрами ЭХО-КГ и уровнями ФНО-α у больных ДТЗ выявлено не было [5]. В другом исследовании этого же автора подчеркивается, что у пациентов с ДТЗ хотя и был обнаружен дисбаланс системы цитокинов (преобладание «провоспалительной активации»), но статистически значимые взаимосвязи между уровнями ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-α и возникновением хронической сердечной недостаточности у больных ДТЗ авторы не выявили [7].
Обсуждение механизмов возможного влияния цитокинов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с ДТЗ в литературных источниках практически не встречается. В литературе высказывается предположение, на основании анализа многочисленных данных, что выброс цитокинов, особенно ФНО-α, стимулируется тиреоидными гормонами, причем как напрямую, так и через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При этом развиваются процессы апоптоза кардиомиоцитов и формируется ремоделирование миокарда левого желудочка с его диастолической дисфункцией и снижением вариабельности ритма сердца [6]. Однако эта гипотеза не вполне согласуется с результатами вышеприведенных исследований, в которых продемонстрировано отсутствие взаимосвязи между уровнем ФНО-α и морфологическими изменениями миокарда, а также развитием сердечной недостаточности у пациентов с ДТЗ. Подобные противоречия еще раз подчеркивают необходимость глубокого изучения роли цитокинов в поражении сердечно-сосудистой системы при ДТЗ.
Таким образом, значимость изучения механизмов поражения ССС у больных ДТЗ не вызывает сомнения. Это обусловлено как широкой распространенностью кардиальных осложнений в данной группе пациентов, так и недостаточной эффективностью ее лечения с высокой вероятностью неблагоприятных исходов в виде инвалидизации или смерти больных. В настоящее время пристальное внимание исследователей направлено на изучение роли цитокинов в сложных патогенетических механизмах развития сердечно-сосудистых осложнений ДТЗ. Предпосылками к этому послужили результаты работ, в которых было продемонстрировано участие цитокинов как в патогенезе ДТЗ, так и ХСН. Однако на сегодняшний день многие аспекты поражения миокарда при ДТЗ остаются практически неизученными. Данные, полученные разными авторами, характеризуются неоднозначностью и противоречивостью, в связи с чем роль цитокинов в патологическом процессе ясна не до конца. Между тем разработка теории патогенеза кардиальных осложнений ДТЗ с участием цитокинов позволит оптимизировать тактику ведения таких пациентов и улучшить их прогноз. В этой связи дальнейшие исследования данной проблемы представляются весьма актуальными и значимыми.
Рецензенты:
Шварц Ю.Г., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ
им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;
Смирнова Е.Н., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера, г. Пермь.
Работа поступила в редакцию 30.04.2014