Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Тревожно-депрессивные расстройства, являясь достаточно частыми осложнениями фармакотерапии, характеризуются тремя основными признаками: нарушением настроения, изменением процессов мышления и двигательными расстройствами, а также обилием форм и вариантов, что связано с различной интенсивностью проявления как всего депрессивноподобного синдрома, так и отдельных его компонентов. Анализ состояний, возникающих при применении соматотропных препаратов и классифицируемых в рамках ятрогенных депрессий, свидетельствует об их клинической гетерогенности. Наиболее часто в качестве побочного эффекта лекарственных средств наблюдаются легкие циклотимические нарушения, в клинической картине которых доминирует пониженное настроение, замедление мыслительной деятельности, движений, которые могут достигать интенсивности субступора и даже ступора при углублении депрессии. Нередко развиваются дисфория, ажитированная депрессия и др. При дисфории отмечается тоскливо тревожное настроение с раздражительностью, нередко с агрессивными действиями. При ажитированных нарушениях тревожно-тоскливое настроение сочетается с речевым и двигательным возбуждением. Все депрессивные проявления сопровождаются, как правило, отчетливыми соматовегетативными изменениями. Многие авторы подчеркивают, что астения, бессонница и замедление психических процессов на фоне применения лекарственных средств могут быть признаками начинающейся депрессии. При этом формирующиеся психопатологические изменения значительно снижают качество жизни пациентов, в ряде случаев приводя к стойкой и выраженной дезадаптации [4, 6].

Одно из центральных мест в развитии ятрогенных нарушений психоэмоционального состояния занимают противомикробные препараты. На протяжении шестидесятилетней истории для терапии лепры основным препаратом является производное сульфона – дапсон (4,4’-сульфонилбис[бензоламин]) [10]. Он также успешно применяется при лечении ряда других заболеваний, таких как герпетиформный дерматит Дюринга, туберкулез, профилактика малярии, лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии, профилактика токсоплазмоза, лечение кожного лейшманиоза, мадурская стопа (мицетома), провоцируемая актиномицетами; ревматоидный артрит, субкорнеальный дерматоз, отдельные поражения кожного покрова (на фоне системной красной волчанки), кольцевидная гранулема, гангренозная пиодермия и др. Несмотря на высокую фармакологическую активность, препарат обладает рядом негативных эффектов, обусловленных формированием в ходе метаболизма гидроксиламин-производных. Наряду с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, кардиалгия) и системы крови (дозозависимый гемолиз с понижением уровня гемоглобина и повышением числа ретикулоцитов, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, агранулоцитоз, гипопластическая анемия), кожных покровов (эксфолиативный дерматит, токсическая эритема, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, узелковая эритема, коре- и скарлатиноподобные реакции), органов ЖКТ (поражение печени, анорексия, тошнота, рвота). Дапсон нередко проявляет и нейротоксическое действие, вызывая нарушения психики, головную боль, бессонницу, а также явления периферического неврита [10].

В последние годы все большее внимание специалистов при изучении как эффективности, так и безопасности лекарств привлекает проблема половой специфичности, которая, однако, далеко не всегда принимается во внимание при проведении исследований в сфере экспериментальной и клинической фармакологии. Половые различия в переносимости лекарственной терапии, как показывают двойные слепые плацебо-контролируемые исследования при применении, например, антидепрессантов, проявляются не только в частоте возникновения нежелательных явлений, а также и в их спектре [1, 2, 8, 11].

В настоящее время для коррекции различных форм психопатий, в частности и ятрогенных, применяют психомодуляторы, интерес среди которых вызывает новый отечественный препарат – фенотропил, характеризующийся широким спектром фармакологической активности и высокой безопасностью [9]. Принимая во внимание, что гендерные различия в значительной степени определяют особенности как лечебного, так и нежелательного действия препаратов, нам представлялось целесообразным проведение в эксперименте сравнительного изучения в проявлении дапсон-индуцированных поведенческих изменений и степени выраженности психомодулирующего действия фенотропила при сочетанном введении с дапсоном у самцов и самок, что и явилось целью данного исследования.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на 60 нелинейных крысах (самцах и самках) 5–6 мес. возраста, содержавшихся в стандартных условиях вивария при естественном освещении. Все животные были синхронизированы по питанию при свободном доступе к воде. Работу с животными проводили в соответствии с Приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Выполнено две серии экспериментов: в 1-й – изучали психоэмоциональное состояние самок; во 2-й – самцов. Во всех сериях животным контрольной группы внутрижелудочно вводили дистиллированную воду в эквиобъеме; вторая группа в течение 21 дня получала внутрижелудочно дапсон в дозе 25 мг/кг (фирма «Novartis»); третья – в течение 21 дня внутрижелудочно дапсон в дозе 25 мг/кг (фирма «Novartis») в сочетании с фенотропилом (ОАО «Щелковский витаминный завод») в дозе 100 мг/кг. Психоэмоциональное состояние оценивали в тестах «Открытое поле» («ОП») и «Приподнятый крестообразный лабиринт» («ПКЛ») [3, 7]. За 90 минут до тестирования животных помещали в тихую, слабо освещенную комнату. В этот период исключали перегруппировку животных, кормление, взятие в руки и другие активные манипуляции. Установка «ОП» представляет собой квадратную площадку размерами 80×80 см, ограниченную бортами высотой 60 см. Площадка разделена разметкой на 25 равных квадратов, на пересечении которых 16 отверстий d = 3 см, а также выделена центральная зона поля, освещенность площадки – 90 Лк. При тестировании животное помещали в центр поля. Регистрировали следующие параметры: горизонтальная двигательная активность (пересеченные сегменты), вертикальная двигательная активность (количество стоек), обследованные норки, число переходов через центр, латентный период выхода из центра, число актов кратковременного груминга и фекальных болюсов, продолжительность фризинга (показатель поведенческого отчаяния). Время наблюдения: 3 мин. Установка «ПКЛ» – квадратная площадка (14×14 см) и четыре расположенных перпендикулярно рукава, размерами 50×14 см каждый, два из которых (закрытые рукава) ограничены по бокам темными бортами высотой 40 см, а два других являются открытыми. Лабиринт приподнят над полом на 70 см. Тестируемое животное помещали в центральную квадратную площадку между рукавами головой к открытому рукаву. Регистрировали следующие параметры: время нахождения в открытых рукавах, количество исследовательских «свешиваний» с них, латентный период выхода на открытые рукава, количество переходов из одного рукава в другой, число стоек и «выглядываний» из закрытых рукавов, число актов кратковременного груминга и фекальных болюсов, продолжительность фризинга. Время наблюдения: 3 мин. Тестирование животных проводили через сутки после последнего введения фенотропила в следующей последовательности: «ОП» и «ПКЛ». Интервал между регистрацией показателей поведения в разных тестах составлял 1 сутки. Тестирование животных проводили в период с 15 до 18 часов. Исследование активности проводили параллельно у всех животных, осуществляя поведенческое тестирование по две особи из каждой группы поочередно.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи пакетов программ Microsoft Office Excel 2007, BIOSTAT 2008 Professional 5.8.4.3. с определением критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Принимали во внимание изменения при p < 0,05 [5].

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ поведения животных, подвергшихся воздействию дапсона, в тестах «ОП» и «ПКЛ» свидетельствует о формировании под влиянием препарата изменений тревожно-депрессивного характера. При этом у самцов и самок выявлено наличие существенных различий в направленности и выраженности психоэмоциональных изменений. У самок наблюдается активация поведенческих реакций на фоне повышения общего уровня ситуативной тревожности: в тесте «ОП» выявлено увеличение показателей горизонтальной и вертикальной двигательной активности при снижении числа переходов через центр, а также числа актов кратковременного груминга и продолжительности латентного периода выхода из центральной зоны теста и начала проявления двигательной активности (табл. 1). В тесте «ПКЛ» из всех изучаемых параметров поведения отмечалось лишь значимое увеличение латентного периода выхода в открытый рукав лабиринта (табл. 2).

У самцов, напротив, на фоне применения дапсона происходило угнетение моторного и исследовательского компонентов поведения, а также изменение этологических показателей, характеризующих тревожность в указанных ситуациях. Было выявлено значимое снижение показателей горизонтальной и вертикальной двигательной активности, числа исследовательских «заглядываний» в норки, а также уменьшение количества переходов через центральные сегменты теста и латентного периода выхода из них (табл. 1). Для самцов было характерно, в отличие от самок, проявление фризинга, продолжительность которого на фоне применения дапсона резко возрастала (табл. 1). Кроме того, у самцов (табл. 2) на фоне применения дапсона отмечалось парадоксальное снижение числа актов кратковременного груминга (в противовес «классическому» подходу к оценке данного параметра, согласно которому увеличение его указывает на повышение общей тревожности). Мы считаем, что в проводимых нами экспериментах значимое сокращение у самцов частоты актов кратковременного груминга на фоне появления других показателей, отвечающих за выраженность ситуативной тревожности, является признаком формирования состояния эмоциональной индифферентности.

Анализ поведенческой активности животных, получавших на фоне дапсон-индуцированных изменений фенотропил, показал способность препарата уменьшать проявления ятрогенного тревожно-депрессивного синдрома. При этом следует отметить, что фенотропил наиболее выраженную активность проявлял у крыс-самцов. При изучении поведения самцов, получавших сочетанно дапсон и фенотропил, в тесте «ОП» выявлено статистически значимое повышалось количество пересеченных квадратов, исследовательских «заглядываний» в отверстия, а также сокращение латентного периода выхода из центральной зоны теста и продолжительности фризинга (p < 0,05). На поведение самцов в тесте «ПКЛ» фенотропил, применяемый совместно с дапсоном, оказывал следующее влияние: происходило увеличение времени пребывания в светлом аверсивном отсеке лабиринта не только по сравнению с животными, получавшими только дапсон (p < 0,05), но и в сравнении с особями контрольной группы (p < 0,05).

Кроме того, в опытной группе самцов наблюдали повышение числа переходов через центр, исследовательских «свешиваний» с открытых рукавов и «выглядываний» из закрытых рукавов теста (p < 0,05), а также сокращение латентного периода выхода в открытые рукава и продолжительности фризинга (p < 0,05).

При комбинированном применении фенотропила и дапсона в группах самок, при изучении их поведения в тесте «ОП» выявлено восстановление показателей двигательной активности наряду с увеличением числа переходов через центр теста и сокращением времени первого выхода из него (p < 0,05). Среди показателей поведения самок в тесте «ПКЛ» при сочетанном применении препаратов отмечены ускорение выхода в открытые рукава лабиринта и снижение частоты актов кратковременного груминга (p < 0,05).

Таблица 1

Динамика поведенческих показателей крыс при введении исследуемых препаратов в тесте «Открытое поле»

Примечание. * – p < 0,05 – относительно контроля; # – p < 0,05– относительно группы животных, получавших дапсон (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони); ЛП – латентный период.

Таблица 2

Динамика поведенческих показателей крыс при введении исследуемых препаратов в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт»

Примечание. * – p < 0,05 – относительно контроля; # – p < 0,05 – относительно группы животных, получавших дапсон (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони); ЛП – латентный период.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о способности фенотропила уменьшать нарушения психоэмоционального состояния, индуцированные применением дапсона, что актуализирует дальнейшее изучение психомодулирующей активности препарата на клиническом уровне. Воздействие дапсона и модулирующая активность фенотропила более выражены у крыс-самцов, что следует учитывать при терапии данными препаратами лиц разного пола.

Котельников А.В., д.б.н., профессор кафедры «Гидробиология и общая биология», ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный технический университет», г. Астрахань;

Воронков А.В., д.м.н., заведующий кафедрой фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института ‒ филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.

Работа поступила в редакцию 04.04.2014.