Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,798

Personal portfolio
(submit article)

THE CYTOKINE STATUS SERUM ADVANCED CANCER OF THE OVARIES AND ON THE BACKGROUND OF CHEMOTHERAPY

Antoneeva I.I. 1, Abakumova T.V. 1, Pirmamedova S.S. 1, Nasyrova E.Yu. 1, Gening S.O. 1, Myasnikova D.F. 2
1 Ulyanovsk State University
2 Ulyanovsk regional clinical oncological clinic
Object of research were 75 primary patients with cancer ovarian at the III-IV clinical stages on FIGO which passed inspection and treatment in Ulyanovsk Regional clinical Oncology dispensary. Women at a cancer ovarian received a polychemotherapy course according to CAP scheme. In blood serum by a solid-phase immunofermental method before and in 3 days introduction chemotherapeutic agent determined level the proinflammatory cytokines – IL-1β, 6, and TNF-α and anti-inflammatory cytokine of IL-10. As a result of the conducted researches decrease in the IL-1β, IL-6, TNF-α level, and IL-10 increase on terminal cancer ovarian is established. Data which testify to level increase the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α for the 3rd day after the first course of polychemotherapy according to CAP scheme are obtained.
cancer ovarian
polychemotherapy
cytokines
1. Соснина А.В. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований / Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. – Новосибирск: Вектор-Бест, 2013. – С. 44.
2. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. – 2007. – Т.8, № 4. – С. 211–218.
3. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. – 2001. – № 5. – С. 4–7.
4. Чебнер Б.Э. Алкилирующие средства и производные платины // Чебнер Б.Э., Линч Т.Д., Лонго Д.Л. Руководство по онкологии / пер. с англ.; под ред. В.А. Хайленко. – М.: МЕДпресс-информ, 2011. – С. 517–531.
5. Alvero A.B. Distinct subpopulations of epithelial ovarian cancer cells can differentially induce macrophages and T regulatory cells toward a pro-tumor phenotype. / A.B. Alvero, M.K. Montagna, V. Craveiro, L. Liu, G. Mor //Am J Reprod Immunol. – 2012. – Vol. 67, № 3. – Р. 256–65.
6. Chen C. Leptin stimulates ovarian cancer cell growth and inhibits apoptosis by increasing cyclin D1 and Mcl-1 expression via the activation of the MEK/ERK1/2 and PI3K/Akt signaling pathways./ C. Chen, Y.C.Chang, M.S.Lan, M.Breslin // Int J Oncol. – 2013. – Vol. 42. – № 3. P. 1113–9.
7. Dobrzanski M.J. Immunotherapy with IL-10- and IFN-γ-producing CD4 effector cells modulate «Natural» and «Inducible» CD4 TReg cell subpopulation levels: observations in four cases of patients with ovarian cancer. / M.J. Dobrzanski, K.A. Rewers-Felkins, K.A. Samad, I.S. Quinlin, C.A. Phillips, W. Robinson, D.J. Dobrzanski, S.E. Wright // Cancer Immunol Immunother. – 2012. – Vol.61. – № 6. – Р. 839–854.
8. Ma R.Q. Expression and significance of tumor necrosis factor receptor associated protein 1 in epithelial ovarian cancer / R.Q. Ma, H.Y. Cheng, X.Ye, J. Chen, H. Cui, L.H. Wei, X.H. Chang // Beijing Da Xue Xue Bao. – 2014. – Vol. 46, № 1. – Р. 120–124.
9. Shiels M.S. Circulating inflammation markers and prospective risk for lung cancer. / M.S. Shiels, R.M. Pfeiffer, A. Hildesheim, E.A. Engels et al. // J Natl Cancer Inst. – 2013. – Vol. 105. – № 24. – Р. 1871–80.
10. Siegel R, Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. // CA Cancer J Clin. 2012. – Vol. 62. – № 1. – P. 10–29.
11. Streicher K.L. Ethier Activation of a nuclear factor kappaB/interleukin-1 positive feedback loop by amphiregulin in human breast cancer cells. / K.L. Streicher, N.E. Willmarth, J. Garcia, J.L. Boerner, T.G. Dewey // Mol Cancer Res. – 2007. – Vol. 5, № 8. – Р. 847–61.
12. Zou W. Immunosupressive networks in the tumor invironment and their therapeutic relevance // Nat. Rev. Cancer. – 2005. – Vol.5. – P. 263–274.

Рак яичников (РЯ) называют самым смертоносным гинекологическим раком в развитых странах [6]. Летальность на первом году после установления диагноза составляет 35 % [10]. Ключевую роль в лечении РЯ играет химиотерапия. При этом комбинированная химиотерапия (ПХТ) на основе препаратов платины и таксанов позволяет получить до 75 % положительного ответа [4]. В неоплазме обнаружены практически все известные на сегодня молекулы, участвующие в обработке регуляторных сигналов цитокинов. По данным литературы [1], существует баланс между уровнем про-, и противовоспалительных цитокинов в периферической крови, основными продуцентами которых являются иммунокомпетентные клетки. В организме-опухоленосителе в периферическом кровотоке появляются цитокины, продуцируемые клетками опухоли и её микроокружения, которые могут изменять продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками. В частности, показана продукция клетками крови цитокинов с проопухолевым действием, коррелирующая с тяжестью опухолевой прогрессии [12].

Целью исследования была оценка уровня цитокинов в сыворотке крови при распространенном РЯ и на фоне полихи миотерапии.

Обследуемая группа состояла из 75 первичных больных РЯ на III–IV стадиях по FIGO, подвергавшихся обследованию в гинекологическом отделении Ульяновского областного клинического онкологического диспансера, получивших ПХТ по схеме САР. Подбор пациенток проводили по строго определенным критериям: возраст 28–45 лет (включительно); отсутствие острых воспалительных инфекционных и неинфекционных заболеваний; отсутствие в анамнезе хирургических вмешательств давностью менее года (включая стоматологические). В сыворотке крови твердофазным иммуноферментным методом через 3 дня после 1-го курса ПХТ определяли уровень IL-1β, 6, 10 и TNF-α с использованием наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест-Волга» (г. Н.Новгород). Контрольную группу составили практически здоровые женщины (n = 25) в возрасте 30–45 лет. Для выявления различий между данными, полученными при обследовании больных РЯ и контрольной группы, применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни (Stata 6.0). Статистически достоверными считались данные при р ≤ 0,05.

IL-1β-провоспалительный цитокин, локальная продукция которого может играть существенную роль в устойчивости опухоли к цитостатикам. Способностью продуцировать IL-1β обладает ряд опухолевых клеток, в связи с чем полагают, что его продукция может способствовать пролиферации неоплазмы. IL-1β может определять опухолевый рост, метастазирование и ангиогенез за счет влияния на выработку матриксных металлопротеиназ, ростовых факторов и молекул адгезии [11]. В результате проведенных исследований установлено, что уровень IL-1β значимо снижен у больных РЯ (3,67 пг/мл (0,1–14,73) на III стадии и 1,65 пг/мл (0–3,77) на IV стадии по сравнению с контролем (7,98 пг/мл (1,69–12,71)). После ПХТ уровень IL-1β у больных РЯ значимо не изменился (рисунок).

pic_1.wmf

Изменение уровня цитокинов в сыворотке крови больных РЯ после ПХТ

Данные литературы о динамике уровня TNF-α в сыворотке крови при прогрессировании злокачественной опухоли варьирует в зависимости от её биологического портрета от категорического утверждения, что при прогрессировании онкологических заболеваний имеет место ранний и устойчивый прирост концентрации TNF-α [8] до описания экспериментальных данных о снижении продукции TNF-α при прогрессировании злокачественной опухоли [9]. Установлено, что TNF-α является единственным цитокином, обладающим прямым цитотоксическим эффектом в отношении опухолевых клеток [2]. В ряде случаев повышение концентрации TNF-α приводит к снижению противоопухолевого эффекта. В результате наших исследований были получены данные о том, что TNF-α был снижен на III стадии РЯ (рисунок) и был равен 0 на IV стадии РЯ против 16,95 пг/мл (5,92–25,59) в контроле. После 1-го курса ПХТ уровень TNF-α возрастает до 10,23 пг/мл (0–43,34) на III стадии и 2,66 пг/мл (0–7,39) на IV стадии РЯ.

IL-6 – плейотропный цитокин, играющий центральную роль в торможении опухолевого процесса. IL-6 является мощным провоспалительным цитокином, как и IL-1 и TNF-α, но продуцируется несколько позже последних, ингибируя их образование и, как полагают, относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции. Клетки опухолей различных экспериментальных линий способны продуцировать IL-6 и экспрессировать его рецепторы. Имеются данные о способности IL-6 потенцировать рост клеток миеломы. Предполагается, что IL-6 имеет решающее значение как фактор роста миелом, поскольку индуцирует пролиферацию клеток миеломы, несущих рецепторы к IL-6. Рост миеломных клеток ингибируется антителами к IL-6. Известно, что IL-6 стимулирует рост ряда экспериментальных опухолей: рака шейки матки, почки, толстой кишки, молочной и предстательной желёз. Имеющиеся литературные данные указывают, что при большинстве злокачественных новообразований выявляется увеличение уровня экспрессии IL-6, что сопровождается неблагоприятным клиническим течением заболевания. Влияние IL-6 на опухолевую прогрессию может осуществляться по следующим направлениям: экспрессия IL-6 в опухолях, возникающих из клеток, в норме не продуцирующих IL-6; и приобретение зависимости роста опухоли от IL-6 по мере опухолевой прогрессии (отсутствие чувствительности) [3].

По нашим данным (рисунок) его уровень снижается при РЯ до 27,2 пг/мл (2,23–79,82) на III стадии и 21,1 пг/мл (6,08–29,8) на IV стадии против 47,23 (21,69–95,62) пг/мл в контрольной группе. После ПХТ уровень IL-6 повышается до значений: 41,4 пг/мл (4,02–118,88) на III стадии и 35,35 пг/мл (18,02–46,97) на IV стадии РЯ.

IL-10 является иммуномодулятором широкого спектра действия с выраженным иммуносупрессивным эффектом: подавляет пролиферацию и активность Т-клеток, продукцию синтеза ряда цитокинов, развитие гиперчувствительности замедленного типа, снижает активность макрофагов и моноцитов и в то же время IL-10 стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и синтез IgM и IgA, выработку антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса и является фактором роста тучных клеток [7]. Различные опухолевые клетки способны продуцировать IL-10, при этом отмечается негативная роль IL-10 для организма. В сыворотке крови онкологических больных отмечается повышение уровня IL-10, что сочетается со снижением активности Т-лимфоцитов, уменьшением экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса. Однако в последнее время появились данные о том, что эффект IL-10 в отношении опухолевого роста не столь однозначен: так, показано ингибирующее действие IL-10 – продуцирующих опухолевых клеток человека у иммуносупрессивных мышей. Предполагается, что эффект зависит от состояния иммунокомпетентных клеток [5]. В результате наших исследований (рисунок) установлено, что уровень противовоспалительного цитокина IL-10 в сыворотке больных повышается: 8,78 пг/мл (0–18,80) на III стадии и 10,19 пг/мл (0–30,58) на IV стадии РЯ против 2,62 пг/мл (0,45–5,26) в контроле. После ПХТ на III стадии уровень IL-10 не изменяется, а на IV повышается в 2 раза до 20,11 пг/мл (6,92–31,48).

Таким образом, полученные результаты позволяют предполагать повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α после 1-го курса ПХТ по схеме САР.

Работа поддержана гос. заданием МИНОБРНАУКИ России.

Рецензенты:

Родионов В.В., д.м.н., профессор, заведующий II хирургическим отделением ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», врач высшей квалификационной категории, г. Ульяновск;

Песков А.Б., д.м.н., профессор, декан постдипломного медицинского и фармацевтического образования, ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск.

Работа поступила в редакцию 21.03.2014.

Библиографическая ссылка

Антонеева И.И., Абакумова Т.В., Пирмамедова С.С., Насырова Е.Ю., Генинг С.О., Мясникова Д.Ф. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЯИЧНИКОВ И НА ФОНЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ // Фундаментальные исследования. 2014. № 4-2. С. 233-236;
URL: https://fundamental-research.ru/en/article/view?id=33818 (дата обращения: 28.06.2026).