На сегодняшний день неоднозначность патогенеза артериальной гипертензии (АГ) широко обсуждается в научном мире [4, 5]. С каждым годом возрастает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений среди лиц обоих полов. Особенного внимания заслуживает частота и тяжесть последствий сердечно-сосудистой патологии у женщин. АГ является одним из ведущих факторов риска и вносит существенный вклад в показатели CCЗ и смертности [8]. Признается наличие связи увеличения сердечно-сосудистого риска у женщин в менопаузе, но характер и выраженность этой связи требуют дальнейшего изучения, так как сочетание АГ и климактерических симптомов существенно ухудшает состояние больных [1].
Известно, что в одной и той же возрастной группе артериальное давление (АД) у мужчин выше, чем у женщин до периода менопаузы. Это позволяет предполагать, что в отношении развития АГ женские половые гормоны оказывают защитное действие [6, 3]. В кровеносных сосудах содержатся эстрогенные рецепторы, которые играют существенную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса и АД. Эстрогены могут противодействовать повышению систолического АД в перименопаузе посредством эндотелийзависимого сосудорасширяющего эффекта как следствие повышения плазменных уровней оксида азота [9]. Нарушение баланса между вазоконстрикторами и проагрегантами, а также между вазодилататорами и антиагрегантами и есть основная причина так называемой эндотелиальной дисфункции [2, 10].
Цель исследования – комплексное исследование сосудистого эндотелия, функционального состояния некоторых показателей системного гемостаза у женщин с артериальной гипертензией в перименопаузе.
Материалы и методы исследования
Обследовано 137 женщин в возрасте от 45 до 53 лет (медиана 49,2 года) в перименопаузе. Отбирались пациентки по уровню фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Достоверным признаком приближающейся менопаузы является концентрация его более 30,0 мМЕ/мл, а в последующем исследуемая группа женщин была разделена на 2 группы: основную и контрольную. В 1-ю группу вошли женщины, страдающие АГ с 1–3 степени тяжести течения. 1-я степень (с систолическим артериальным давлением (САД) 140–159 мм рт.ст., диастолическим артериальным давлением (ДАД) 90–99 мм рт.ст), 2-й степени (САД 160–179 мм рт.ст., ДАД 100–109 мм рт.ст.). АГ 3-й степени (САД 180 мм рт.ст. и выше, ДАД 110 мм рт.ст. и выше). Причем количество больных с 1 степенью АГ составило 53 человека (53 %), средний возраст 47,1 ± 1,2 года; со 2 степенью АГ – 34 человека (34 %), средний возраст 49,3 ± 1,8 года; и с 3 степенью соответственно – 13 человек (13 %), средний возраст 51,2 ± 0,4 года. Во 2-ю группу (контрольную) были отобраны 30 женщин в перименопаузе, не страдающих АГ. Группа здоровых женщин была сопоставима с основной группой по гормональному статусу и по возрасту. 7 женщин находились на заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в связи с чем они не вошли в основную группу, так как этот факт мог бы помешать оценке результатов исследований. Наличие у пациентов симптоматической артериальной гипертензии, эндокринных и онкологических заболеваний являлись критериями исключения. Всем пациенткам проводилось: ультразвуковое и допплерографическое исследования плечевой артерии по методу Celermajer D. (1992) на аппарате Toshiba Aplio XG; подсчет циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) проводился во всем объеме камеры Горяева (10 мкл); для измерения концентрации оксида азота использовали метод оценки в сыворотке крови уровня его стабильных метаболитов – нитритов и нитратов по реакции их восстановления в присутствии хлористого ванадия.
Обработка полученных данных проводилась при помощи программы Microsoft Excel, 2007, стандартного пакета прикладных статистических программ (Statistica for Windows). Вычислялись: среднеарифметическая (М), ошибка средней арифметической (m), данные представлены в виде средних величин ± ошибки средней (М ± m) критерий достоверности Стьюдента (t). Данные считались достоверными при значении p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При определении уровня оксида азота (NOx) и его метаболитов в основной и контрольной группах нами было выявлено прогрессирующее снижение его концентрации в зависимости от роста степени АГ, как видно из табл. 1.
Таблица 1
Показатели функциональной активности эндотелия у женщин с АГ в перименопаузе
|
Показатель |
I группа |
II группа |
||
|
1 ст АГ (n = 53) |
2 ст АГ (n = 34) |
3 ст АГ (n = 13) |
(n = 30) |
|
|
NOx мкмоль/л |
31,41 ± 1,6# |
27,32 ± 0,6*** |
20,3 ± 1,2*** ## |
36,4 ± 2,1 |
|
NO2 мкмоль/л |
6,8 ± 0,2* |
5,1 ± 0,5* |
4,7 ± 0,25# |
7,1 ± 1,3 |
|
NO3 мкмоль/л |
24,61 ± 1,4* |
22,22 ± 0,1** |
15,6 ± 0,95***. ## |
29,3 ± 3,4 |
Примечания: *p > 0,05; **p < 0,05; #р = 0,1; ***р < 0,001 – степень достоверности различий между основной и контрольной группами. ##ш < 0,001 – степень достоверности различий между больными со 2-й и 3-й степенями АГ.
Достоверность различий между основной и контрольной группами у больных с 1 степенью АГ уровень NOx составляет 31,41 ± 1,6 и 36,4 ± 2,1 (р = 0,1); при 2 степени АГ уровень NOx – 27,32 ± 0,6 достоверно меньше показателей контрольной группы 36,4 ± 2,1 (р < 0,001); при 3 ст АГ уровень NOx также достоверно ниже 20,3 ± 1,2 показателей контрольной группы 36,4 ± 2,1 (р < 0,001), и с той же достоверностью ниже показателей больных со 2-й степенью АГ 27,32 ± 0,6 (р < 0,001). Известно, что прогрессирующее снижение продукции оксида азота и его метаболитов приводит к эндотелийзависимой вазоконстрикции и, как следствие, к повышению АД, что способствует увеличению риска ССЗ и высокой смертности.
При определении количества ЦЭК в плазме крови, в I группе уровень ЦЭК составил 4,23 ± 1,7 (104/л), (р > 0,05); 10,6 ± 0,7 (104/л), (р < 0,001); 13,6 ± 0,87 (104/л), (р < 0,001). Как видно из полученных данных, количество ЦЭК достоверно больше у больных со 2-й и 3-й степенями АГ относительно показателей контрольной группы, в соответствии с нарастанием степени АГ. Показатели II группы находились в пределах нормы – 3,8 ± 1,4 (104/л) соответственно. Исходя из полученных данных, можно судить о тенденции к увеличению ЦЭК параллельно с увеличением степени АГ, преимущественно у больных с 3 степенью АГ. Данную тенденцию можно рассматривать как признак эндотелиальной дисфункции у исследуемых нами больных основной группы.
При изучении функционального состояния плечевой артерии методом допплерографии было выявлено, что у больных с АГ определяется достоверное увеличение показателя КИМ, его утолщение, более выраженное у больных с 3-й степенью АГ 0,61 ± 0,01 относительно контрольной группы 0,38 ± 0,1 (p < 0,05).
Исходный диаметр ПА (d ПА) достоверно увеличивался у больных с 3-й степенью АГ 4,0 ± 0,02 относительно контрольной группы 3,67 ± 0,05 (р < 0,001). Как следствие, отмечалось снижение начальной скорости кровотока в большей степени у больных с 3-й степенью. АГ 0,59 ± 0,03 против 0,68 ± 0,01 контрольной группы (p < 0,05).
Просвет ПА увеличивался и в систолу (ПСs) 3,9 ± 0,02, и в диастолу (ПСd) 3,8 ± 0,02, более выраженное увеличение наблюдалось у больных с 3-й степенью. АГ против 3,3 ± 0,05 и 3,2 ± 0,03 контрольной группы соответственно (р < 0,001). При проведении манжеточной пробы отмечалось достоверное снижение потокзависимой вазодилатации, в систолу и диастолу у больных со 2-й и 3-й степенями АГ. При 2-й степени АГ в систолу показатель 9,25 ± 0,4 достоверно ниже показателя контрольной группы 12,41 ± 0,5 (р < 0,001), и в диастолу 8,91 ± 0,5 против 13,2 ± 0,5 соответственно (р < 0,001). При 3 степени АГ в систолу потокзависимая вазодилатация 6,34 ± 0,7 достоверно ниже как контрольной группы 12,41 ± 0,5 (р < 0,001), так и группы со 2-й степенью АГ (р < 0,01). И в диастолу соответственно также отмечено достоверное снижение показателя больше у больных с 3-й степенью АГ 5,43 ± 1,4 относительно контрольной группы 13,2 ± 0,5 (р < 0,001), и больных со 2-й степенью АГ 8,91 ± 0,5 (р < 0,02).
Реакция плечевой артерии на пробы с нитроглицерином была снижена как в систолу 13,1 ± 1,4, так и в диастолу14,0 ± 1,4 у больных с 3 степенью АГ относительно контрольной группы в систолу 17,4 ± 0,7 (р < 0,01) и диастолу18,0 ± 0,39 (р < 0,01) (табл. 2).
Таблица 2
Показатели функционального состояния плечевой артерии у больных с АГ в перименопаузе
|
Показатель |
I группа |
II группа |
||
|
1 степень АГ (n = 53) |
2 степень АГ (n = 34) |
3 степень АГ (n = 13) |
(n = 30) |
|
|
КИМ, мм |
0,43 ± 0,02* |
0,54 ± 0,03* |
0,61 ± 0,01# |
0,38 ± 0,1 |
|
d ПА |
3,66 ± 0,05* |
3,67 ± 0,03* |
4,0 ± 0,02** |
3,67 ± 0,05 |
|
ПСs, мм |
3,3 ± 0,01* |
3,38 ± 0,03* |
3,9 ± 0,02** |
3,3 ± 0,05 |
|
ПСd, мм |
3,2 ± 0,01* |
3,3 ± 0,03### |
3,8 ± 0,02** |
3,2 ± 0,03 |
|
Начальная скорость кровотока |
0,69 ± 0,01* |
0,65 ± 0,03* |
0,59 ± 0,03 ## |
0,68 ± 0,01 |
|
%ПСs |
12,4 ± 1,8* |
9,25 ± 0,4** |
6,34 ± 0,7** |
12,41 ± 0,5 |
|
%ПСd |
13,0 ± 1,97* |
8,91 ± 0,5** |
5,43 ± 1,4** |
13,2 ± 0,5 |
|
Проба с нитроглицерином в систолу |
17,21 ± 0,6* |
16,5 ± 0,38* |
13,1 ± 1,4 ## |
17,4 ± 0,7 |
|
Проба с нитроглицерином в диастолу |
17,81 ± 0,7* |
16,92 ± 0,37# |
14,0 ± 1,4 ## |
18,0 ± 0,39 |
|
ОСП |
0,031 ± 0,0005 |
0,024 ± 0,0003** |
0,026 ± 0,0004** |
0,031 ± 0,0005 |
Примечания: *p > 0,05; #p < 0,05; ## р < 0,01 ###р < 0,02 **р < 0,001– степень достоверности различий между основной и контрольной группами.
Что касается женщин контрольной группы, их показатели функционального состояния плечевой артерии находились в пределах нормы, как видно из табл. 2, несмотря на идентичный с основной группой гормональный статус.
Изменения показателей функционального состояния эндотелия находятся в прямой зависимости от степени АГ. Причем чем выше степень АГ, тем более значимые показатели были получены, говорящие в пользу эндотелиальной дисфункции.
Выводы
1. Выявленные изменения представляют серьезную угрозу для развития сосудистых осложнений. Наиболее значимые из них: снижение уровня оксида азота и его метаболитов, увеличение просвета плечевой артерии в систолу и в диастолу, снижение потокзависимой вазодилатации после нитроглицериновой пробы.
2. Рост количества циркулирующих эндотелиальных клеток в сыворотке крови свидетельствует о прогрессирующей эндотелиальной дисфункции.
3. Показатели функционального состояния эндотелия изменяются в зависимости от степени АГ. Более значительные изменения, свидетельствующие об эндотелиальной дисфункции, характерны для больных с 3 степенью АГ.
4. Стратегия дальнейшего лечения этих больных предусматривает как нормализацию АД, так и коррекцию выявленных нарушений.
Рецензенты:
Тотров И.Н., д.м.н., зав. кафедрой «Внутренние болезни 1», ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия», г. Владикавказ;
Бурдули Н.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой «Внутренние болезни 5», ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия», г. Владикавказ.
Работа поступила в редакцию 16.12.2013.