Язвенная болезнь (ЯБ) двенадцатиперстной кишки (ДПК) – патология, которая широко распространена во всех странах мира и составляет 10–15 % от общего числа заболеваний органов пищеварения (Казымов И.Л., 2008; Рапопорт С.И. и соавт., 2008; Черепанин А.И. и соав., 2008; Гостищев В.К. и соавт., 2008; Шапкин Ю.Г. и соав., 2010; Демина Е.И. и соавт., 2010; Багненко С.Ф., Вербицкий В.Г., 2011; Маев И.В. и соавт., 2011; 2012; Ивашкин В.Т. и соавт., 2012; Schemmer P. et al., 2006; Gisbert J.P. et al., 2006; Cheung F.K. et al., 2009; Czymek R. et al., 2012; Zeitoun J.D. et.al., 2012; Holster I.L. et al., 2012; Czymek R. et al., 2012).
В регионах России частота случаев ЯБ ДПК варьируется от 1,5 до 21 % (Тихомирова и соавт., 2011; Маев И.В. и соавт., 2011; Байоква Э.Р. и соавт., 2012; Верткин А.Л. и соавт., 2012; Машкин А.М. и соавт., 2012). На диспансерном учете в связи с этим заболеванием находится около 3 млн больных (Гостищев В.К. и соавт., 2008; Садыков Ф.А. и соавт., 2011; Платонов С.С. и соавт., 2012), среди которых ежегодно, в том числе и вследствие неадекватного и несвоевременного лечения, умирают почти 6 тыс. человек (Чернооков А.И. и соавт., 2010).
Мультифакторность в развитии ЯБ очевидна. Особое значение в генезе язвы ДПК придается Helicobacter pylori, что в 1983 г. доказали J. Warren и B. Marshall (Warren J.R., Marshall B.J., 1983). Схемы эрадикационной терапии больных хронической язвой ДПК на протяжении нескольких десятилетий совершенствовались, что способствовало повышению качества лечения пациентов при данном заболевании. Вместе с тем необходимость изучения эффективности проводимого эрадикационного лечения продолжает иметь важное научно-практическое значение.
Цель исследования ‒ оценить эффективность антихеликобактерной терапии при лечении больных ЯБ ДПК с учетом основных этапов внедрения и совершенствования рекомендаций по эрадикации Helicobacter pylori, сформированных в виде Маастрихтских соглашений 1996, 2000, 2005 и 2010 гг.
Материалы и методы исследования
В работе проанализированы данные о 234 больных язвенной болезнью ДПК, при обследовании которых констатирована ассоциация заболевания с Helicobacter pylori. Пациенты распределены в 4 клинических группы в зависимости от сроков проводимого лечения, регламентируемого международными рекомендациями, принятыми специалистами в Маастрихте. Первую группу составили 44 человека, больных ЯБ ДПК, у которых эрадикация Helicobacter pylori осуществлялась в период с 1997 по 2000 гг. согласно рекомендациям консенсуса Маастрихт-I. Во вторую группу пациентов включены 48 человек, лечение которым проводилось в период с 2002 по 2004 гг., т.е. по условиям рекомендаций Маастрихт-II. Результаты лечения третьей группы больных (56 чел.) анализировались в период внедрения консенсуса 2005 г. (2007–2010 гг.), и в четвертую группу клинических наблюдений вошли 86 пациентов, эрадикационное лечение которым проводилось после принятия последнего (на сегодняшний день) международного соглашения Маастрихт-IV (2011–2013 гг).
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-I
Впервые схемы лечения больных при верификации хеликобактериоза были обоснованы на заседании Европейской группы по изучению Helicobacter pylori в 1996 г. (Маастрихт-I). Они были подготовлены на основе клинических данных экспертов и практикующих врачей, опубликованных в научной литературе и базирующихся на принципах доказательной медицины. Впоследствии были созданы унифицированные согласованные рекомендации по диагностике и лечению Helicobacter pylori инфекции на территории Европейского Союза (The European Helicobacter pylori Studу Group: Current European concepts in management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report, 1997). В 1997 году в Москве на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Х. Василенко «Язвенная болезнь и рак желудка. Новые взгляды в эру Helicobacter pylori», были приняты Российские рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения (1998), в которые включены основные положения Маастрихтского соглашения 1996 года. Язвенная болезнь ДПК в данных рекомендациях отнесена к патологическим состояниям, верификация которого с констатацией факта хеликобактериоза является абсолютным показанием к проведению эрадикационного лечения. В то же время проведение эрадикационной терапии у больных, перенесших хирургические вмешательства по поводу осложнений ЯБ, не предусматривалось как обязательное мероприятие лечебного процесса. В конце 90-х годов адекватной по длительности эрадикационной терапией Helicobacter pylori считался семидневный курс лечения, а в случае неудачи терапии «первой линии» перед назначением препаратов «второй линии» рекомендовалось проведение эндоскопического исследования с выделением чистой культуры микроорганизма и определением его чувствительности к антибиотикам. Схемы лечения больных ЯБ ДПК базировались на применении кислотосупрессивных препаратов (ингибиторов протонной помпы или блокаторов Н2-рецепторов гистамина), антибиотиков и препаратов висмута (всего три варианта трехкомпонентной терапии и один вариант квадротерапии).
Эффективность лечения пациентов согласно рекомендациям консенсуса Маастрихт-I была оценена нами по результатам проведения эрадикационной терапии у 44 больных ЯБ ДПК (32 мужчины и 12 женщин), у которых эрадикация Helicobacter pylori осуществлялась в период с 1997 по 2000 гг. Все пациенты проходили лечение в клинике факультетской хирургии Военно-медицинской академии. Средний возраст пациентов соответствовал 41,4 ± 9,1 годам. Длительность заболевания в среднем составила 8,7 лет. Только в двух наблюдениях язва ДПК ранее не была диагностирована. Все пациенты были госпитализированы в хирургический стационар в связи с обострением язвы ДПК, сопровождавшимся острым или хроническим осложнением заболевания. Язвенное кровотечение констатировано у 21 пациента, пенетрация язвенного дефекта верифицирована в 9 наблюдениях, перфорация – в 8 случаях, стеноз пилоро-дуоденальной зоны разной степени (в сочетании с другими осложнениями или без таковых) отмечен у 38 больных. В одном наблюдении язвенное кровотечение сочеталось с перфорацией и стенозом пилоро-дуоденальной зоны. Всем пациентам независимо от вида проводимого лечения (хирургического или терапевтического) проводилась антихеликобактерная терапия в течение 7 дней по одной из трех схем первой линии, регламентированной Европейским соглашением 1996 г.: ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день; метронидазол по 250 мг 4 раза в день + кларитромицин по 250 мг 2 раза в день либо амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин по 500 мг 2 раза в день, либо амоксициллин 500 мг 2 раза в день + метронидазол по 250 мг 4 раза в день.
По результатам контрольного исследования (метод быстрого уреазного теста) эффективность эрадикационного лечения составила 91 %. При негативных результатах пациентам проводилась квадротерапия второй линии.
Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-II
С течением времени при проведении эрадикационной терапии обнаружились проблемы, связанные прежде всего с растущей устойчивостью штаммов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам: к метронидазолу (более чем в 30 % случаев) и к кларитромицину (более чем в 10 % случаев) (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004). В практическом плане это проявлялось существенным снижением частоты эрадикации при применении схем, в состав которых входили указанные антибактериальные препараты. В частности, в случаях резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу эффективность схем, содержащих кларитромицин и метронидазол, амоксициллин и метронидазол, снижалась соответственно с 93 и 91 % до 76 и 61 %. Частота успешной эрадикации Helicobacter pylori при применении кларитромицина снижалась при его использовании у больных с кларитромицин-устойчивыми штаммами до 44–69 % (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004). Это привело к тому, что через 4 года после принятия унифицированных протоколов по лечению пациентов ЯБ, ассоциированной с хеликобактериозом, ряд специалистов стал высказывать мнения о необходимости пересмотра и этих документов. В 2000 году принято второе соглашение – Маастрихт-II (Malfertheiner P. et al., 2002). В данном документе на первом месте среди показаний к антихеликобактерной терапии при верификации Helicobacter pylori предусматривались именно случаи язвенной болезни желудка и ДПК независимо от фазы заболевания (обострение или ремиссия) и наличия острых или хронических осложнений. В соглашении «Маастрихт-II» четко определено, что при неосложненной ЯДПК нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. В то же время рекомендации к подходам по проведению лечения несколько изменились. В частности, в случае неэффективности «тройной» эрадикационной терапии, проводимой по протоколу «Маастрихт-II», впервые регламентировалось продолжение лечение препаратами «второй линии» (second–line therapy) с использованием четырехкомпонентной схемы. Численность вариантов возможных схем антихеликобактерной терапии несколько сократилась. Для тройной антихеликобактерной терапии предлагалось всего две пары антибиотиков. Для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусматривались только тетрациклин и метронидазол. Из рекомендаций «Маастрихт-II» удалена схема трехкомпонентной терапии на основе препаратов висмута. В то же время длительность проводимого лечения каких-либо изменений не претерпела.
Эффективность использования схем антихеликобактерной терапии второго Маастрихтского соглашения (2000 г.) в отношении лечения больных язвой ДПК, ассоциированной с Helicobacter pylori, изучены у пациентов с ЯБ, осложненной кровотечением, госпитализированных в Ленинградскую областную клиническую больницу в период с 2002 по 2004 гг. Всего анализировались данные о 48 чел. (34 мужчин и 14 женщин). Средний возраст пациентов составил 36 ± 4,4 лет. После самопроизвольного или эндоскопического достижения гемостаза при верификации Helicobacter pylori больным назначалось противоязвенное лечение, включая эрадикационную терапию, в состав которой входил блокатор протонной помпы, кларитромицин 500 мг и амоксициллин 1000 мг дважды в день в течение 7–14 дней. Четырем больным в связи с рецидивом язвенного кровотечения было выполнено хирургическое вмешательство в объеме резекции 2/3 желудка или прошивания язвы, дополненной ваготомией с пилоропрастикой. После лечения всем пациентам проводилось контрольное исследование по диагностике хеликобактериоза. Эффективность эрадикации составила 87 %.
Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-III
В очередном Маастрихтском соглашении третьего пересмотра (2005) приоритеты лечения больных язвенной болезнью сохранились в отношении абсолютности показаний к проведению эрадикационной терапии (Маев И.В. и соавт., 2006; Malfertheiner P. et al., 2005). Более того, Helicobacter pylori квалифицирован как ведущий и агрессивный фактор развития язвенного кровотечения. Рекомендации относительно качественного состава лекарственных схем не изменились, однако сформированы некоторые дополнительные пояснения в виде ограничения применения кларитромицина в регионах, где первичная резистентность Helicobacter pylori к данному препарату превышает 15–20 % и использования метронидазола вместо амоксициллина на тех территориях, где первичная резистентность к данному лекарственному средству превышает 40 %. Из соглашения исключены рекомендации по проведению лечения с использованием блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидин висмут цитрат). Доказана более высокая эффективность 14-дневной терапии по сравнению с 7-дневной, но с позиции «стоимость / эффективность / развитие побочных эффектов» авторами соглашения однозначное решение принято не было. Особое внимание обращено на факт отсутствия особенностей проводимого лечения у людей разных возрастных групп. В частности, отдельных показаний для проведения эрадикации Helicobacter pylori у детей и подростков не выявлено. Лечение рекомендовано проводить как у взрослых пациентов, так и у детей с расчетом суточных доз препаратов, исходя из массы тела. У больных пожилого возраста могут быть несколько уменьшены дозы антибактериальных препаратов с учетом возраста пациентов.
В период действия рекомендаций третьего пересмотра (2006–2009 гг.) мы проанализировали сведения о результативности эрадикационной терапии у 56 больных (43 мужчины и 13 женщин) язвенной болезнью ДПК в возрасте от 21 до 68 лет, проходивших лечение в Выборгской городской больнице Ленинградской области. Средняя длительность заболевания составила 18,4 ± 2,8 года. У 9 больных ранее было проведено хирургическое лечение в связи с развитием острого осложнения заболевания кровотечением: в 2-х случаях выполнялось прошивание кровоточащей язвы ДПК, у 6 больных прошивание язвы дополнялось ваготомией с пилоропластикой и у 1 пациента выполнена резекция желудка. В 8 случаях в анамнезе имело место язвенное кровотечение, остановка которого осуществлялась медикаментозно либо с помощью эндоскопических технологий без последующего проведения хирургического вмешательства. Все пациенты получали антихеликобактерное лечение по схеме: блокатор протонной помпы, кларитромицин 500 мг и амоксициллин 1000 мг дважды в день в течение 10–14 дней. По истечению не менее 14 дней после окончания лечения проводилось повторное исследование на наличие Helicobacter pylori. В результате констатирована 89 % эффективность проводимой терапии.
Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-IV
12–13 ноября 2010 г. во Флоренции (Италия) состоялся последний (на сегодняшний день) форум экспертов в области диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori, итогом работы которого стал очередной Маастрихтский консенсус IV – 2010 (Malfertheiner P. et al., 2012). В консенсусе Маастрихт-III было отмечено, что замена амоксициллина на метронидазол в схемах тройной терапии имеет некоторые преимущества, однако экспертный совет согласительного совещания 2010 года при обсуждении этого вопроса сделал вывод о том, что замена вышеуказанных антибиотиков не дает каких-либо преимуществ, так как их эффективность в схемах тройной терапии эквивалентна. В соглашении Маастрихт-III также было утверждение, что 14-дневная терапия в сравнении с 7-дневной обеспечивает увеличение частоты эрадикации на 12 %. Однако дальнейшие исследования показали, что пролонгация тройной терапии с 7 до 10–14 дней повышает уровень эрадикации в среднем всего лишь на 5 %. В текущем Маастрихтском соглашении (IV) впервые рекомендована последовательная антихеликобактерная терапия: первые 5 дней – ингибитор протонной помпы + амоксициллин, последующие 5 дней – ингибитор протонной помпы + кларитромицин + тинидазол/метронидазол. В серии ряда проведенных клинических исследований данная схема показала достаточно многообещающие результаты, что позволило включить ее в последний пересмотр Европейских рекомендаций по лечению и диагностике инфекции Helicobacter pylori в качестве одной из альтернативных схем первой линии (Francavilla R. et al., 2005; Sánchez-Delgado J. et al., 2008). Согласно отечественным «Стандартам диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (4-е Московское соглашение)» (2010) больным язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, для выбора адекватной схемы эрадикационного лечения дополнительно рекомендуется определение кислотообразующей функции желудка (рН-метрия). По результатам исследования определяется необходимость использования кислотосупрессивной терапии.
С целью оценки эффективности использования «базовых» рекомендаций Маастрихтского соглашения 2010 года и Российских рекомендаций четвертого пересмотра мы провели специальное исследование, изучив результаты лечения больных ЯДПК – жителей Ленинградской области. Под нашим наблюдением в период с 2011 по 2012 гг. находилось 86 человек – больных язвой двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. Лечение проводилось в амбулаторных и стационарных условиях Муниципального учреждения здравоохранения (МУЗ) «Выборгская городская больница» Ленинградской области. Мужчины составили группу из 54 чел., женщины – 32 чел. Средний возраст пациентов – 35,7 ± 7,4 лет. В 63 случаях констатировано обострение язвы ДПК без острых осложнений на момент проводимого лечения, и 23 больных были госпитализированы в хирургическое отделение больницы в связи с развитием острого язвенного кровотечения из ДПК. У большинства больных с дуоденальным кровотечением (21 чел.) гемостаз окончательно был достигнут с помощью консервативных медикаментозных и эндоскопических малоинвазивных манипуляций (гелий-неоновый лазер, эндоклипирование и др.). Двум пациентам были выполнены хирургические операции. Длительность анамнеза заболевания у 2/3 больных язвенной болезнью ДПК составила более 10 лет (у 4 больных – более 15 лет). Обращает на себя внимание тот факт, что в 6 наблюдениях отмечался бессимптомный вариант течения заболевания, один из которых осложнился язвенным кровотечением. При целенаправленном расспросе 4 пациентов ретроспективно все же отмечали некоторый периодический дискомфорт на голодный желудок в эпигастральной области (либо без четкой локализации), однако не связывали данные ощущения с заболеванием внутренних органов, лечения не получали и к врачам по этому поводу не обращались.
Всем больным сразу после верификации диагноза и констатации Helicobacter pylori назначалось антихеликобактерное лечение. У 47 больных эрадикационная терапия проводилась в объеме: кларитромицина по 500 мг 2 раза в день, амоксициллина по 1000 мг 2 раза в день и ингибитора протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день. В 26 случаях использовалась четырехкомпонентная схема на основе препаратов коллоидного субцитрата висмута. В 13 случаях применялась последовательная схема противохеликобактерной терапии. У всех пациентов проведенное лечение соответствовало требованиям отечественных и Маастрихтских рекомендаций 2010 года. Длительность проводимой терапии составляла от 7 до 14 дней. Контроль ее результатов осуществлялся не ранее, чем через 2 недели после его окончания путем использования быстрого уреазного теста во время проведения контрольной фиброгастродуоденоскопии, дыхательного теста или ПЦР-диагностики Helicobacter pylori в кале.
Полная эрадикация Helicobacter pylori при проведении лечения составила 91,4 %. Неэффективность лечения отмечена в основном при длительности терапии до 10 дней. В дальнейшем в таких случаях пациентам проводилось успешное лечение схемой «второй» линии.
Несмотря на состоятельность положений по эрадикации Helicobacter pylori международных и Российских рекомендаций, многие авторы предлагают модернизировать действующие документы. В частности, Gotteland M. et al. (2006) считают, что добавление к стандартной антихеликобактерной терапии пробиотических штаммов Bacillus и Streptococcus faecium увеличивает эффективность проводимой эрадикации и уменьшает частоту побочных эффектов. Осадчук М.М. и соавт. (2012) для повышения результативности проводимого лечения рекомендуют включать в схему лечения препарат «Бифи-форм». Ледина Н.В. (2009) для усиления антихеликобактерного эффекта предлагает к лечению добавлять антиоксидант мексидол. Дугина В.В. и соавт. (2009, 2012) отметили существенное повышение эффективности эрадикации Helicobacter pylori при модернизации стандартного лечения иммуномодуляторами ликопидом, иммуналом или рибомунилом. Белоусова Н.Л. (2012) считает целесообразным к препаратам антихеликобактерной терапии добавлять прополис. Осадчук А.М. и соавт. (2010) настоятельно рекомендуют включать в схему эрадикационной терапии препарат гормона мелатонина – мелаксена. Бакумов П.А. и соавт. (2008) представили сведения о более высокой эффективности антихеликобактерного лечения при добавлении в схему лечения стимулятора репарации аминокислоты таурина. Некоторые исследователи предлагают альтернативные методы противохеликобактерного лечения. В частности, Павлов О.Н. и соавт. (2010) в качестве немедикаментозного метода эрадикации резистентных штаммов Helicobacter pylori рекомендуют использовать лазерную хромоэндоскопию. Балыкина В.В. и соавт. (2011) считают возможным проводить эрадикационную терапию длительным применением антацида магалфилл-800. Смирнова Т.А. и соавт. (2005) предлагают эрадикационную терапию проводить без антибиотиков, заменив их иммуномодулятором ронколейкином.
Таким образом, в предлагаемых материалах представлена лишь выборочная информация о необходимости усовершенствования вариантов эрадикационной терапии, что предлагается как отечественными, так и зарубежными исследователями. Эти мнения не подлежат обязательному исполнению. Целесообразность внедрения предложений еще предстоит изучить на больших рандомизированных выборках пациентов.
Заключение
В настоящее время можно констатировать, что «базовое» лечение пациентов с ЯБ, основанное на положениях Маастрихтского соглашения – IV и Российских рекомендаций 2010 года, оказывается эффективным и достаточным, особенно при длительности приема медикаментов от 10 дней. В связи с этим рекомендуемые лечебные мероприятия должны методично применяться при проведении антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter Pylori. Целенаправленная модернизация или усовершенствование указанных рекомендаций не должны быть самоцелью. Однако их пересмотр может быть прежде всего в плане поиска путей повышения переносимости медикаментов.
Рецензенты:
Морозов Ю.М., д.м.н., доцент, заместитель директора медицинского института, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» по связям с практическим здравоохранением, заведующий кафедрой последипломного медицинского образования № 2, г. Орел;
Кащенко В.А., д.м.н. профессор кафедры факультетской хирургии СПбГУ, зам. главного врача по хирургической работе, ФГБУЗ «Клиническая больница № 122 им. Л.Г. Соколова» ФМБА России, г. Санкт-Петербург.