Известно, что возникновению варикозной болезни вен способствует ряд факторов: слабость венозной стенки, избыточный вес и нагрузки, гормональные нарушения, усиление кровообращения, реологические изменения крови, нарушение работы желудочно-кишечного тракта и липидного обмена, воспаление вен, ослабление иммунитета. Для устранения причин возникновения заболевания необходимо использование ряда препаратов, влияющих на каждый из этих факторов. Именно это определило актуальность создания твердой лекарственной формы с комплексным воздействием на основные звенья патологического процесса.
В современной практике для лечения венозных патологий используют препараты синтетического происхождения и препараты, полученные из растительного сырья. Использование синтетических препаратов при лечении больных, особенно беременных женщин, с эндокринными нарушениями, почечной недостаточностью, патологиями печени, нарушенным обменом веществ не всегда целесообразно. В связи с этим разработка фитопрепаратов комплексного действия является актуальной задачей фармацевтической отрасли [2].
Частное акционерное общество «Химфармзавод «Красная звезда», г. Харьков, Украина, производит сложную настойку «Венотон» для лечения венозных патологий, которая содержит вытяжку из лекарственного растительного сырья: плодов каштана обычного (Semina hippocastanae aesculae), плодов софоры японской (Fructus sophora japonica), плодов овса (Fructus avena), листьев лещины (Folia coryli), плодов рябины (Fructus sorbi), травы донника (Herba melilotus), травы чистотела (Herba chelidonii) [5].
Компоненты, входящие в состав настойки, обладают следующими свойствами: экстракт каштана конского проявляет венотонизирующее, капилляропротекторное, противоотечное, антиагрегантное и антикоагулянтное действие, что обусловлено содержанием гликозида эскулина и сапонина эсцина. Эскулин уменьшает проницаемость капилляров, стимулирует антитромботическую активность сыворотки крови, увеличивает выработку антитромбина в ретикулоэндотелиальной системе сосудов, усиливает кровенаполнение вен, особенно при наличии патологических изменений. Эсцин снижает вязкость крови. Софора японская имеет свойство уплотнять стенки сосудов, уменьшая их ломкость, восстанавливает эластичность сосудов, снимает органические отложения с их стенок, обладает успокаивающим и противовоспалительным действием. Плоды овса способствуют выведению лишнего холестерина из организма, оказывают общеукрепляющее действие. Плоды рябины обладают противовоспалительным, капилляропротекторным, гипотензивным действием. Листья лещины оказывают противовоспалительную, сосудосуживающую активность, укрепляют стенки кровеносных сосудов. Биологическая активность травы донника обусловлена наличием кумарина, который повышает артериальное давление, увеличивает минутный объем сердца, улучшает мозговое и периферическое кровоснабжение. Трава чистотела оказывает противовоспалительное действие [5].
Благодаря компонентам сложной настойки, возможно ее применение при варикозном расширении вен, венозной недостаточности, судорогах икроножных мышц, болях и чувстве тяжести в ногах; флебитах, язвах голени; тромбофлебитах, болях и отеках при ушибах мышечных тканей, расширенных венах, гематомах и сосудистых «звездочках»; посттромбофлебитическом синдроме, трофических изменениях, в том числе язвах конечностей, послеоперационных и посттравматических отеках и воспалении мягких тканей.
К недостаткам применения настойки «Венотон» можно отнести наличие фармакологически неиндифферентного вспомогательного вещества, используемого для получения лекарственной формы – этанола 40 % (об./об.) и необходимость дозирования препарата каплями.
Поэтому целью работы стала разработка состава и технологии твердой лекарственной формы препарата в виде капсул, которые содержат гранулы с комплексом БАВ сложной настойки «Венотон».
Материалы и методы исследования
По данным фармакологических исследований, терапевтическая доза сложной настойки составляет на прием 30 капель (0,6 мл). При разработке состава массы для инкапсулирования со сложной настойкой нами была использована микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), которую широко используют в фармацевтической промышленности в качестве адсорбента при создании препаратов с жидкими лекарственными веществами. Предварительными исследованиями было установлено, что использование микрокристаллической целлюлозы в качестве наполнителя позволяет включить в состав гранул до 200 % настойки, что не обеспечивает необходимый терапевтический эффект.
Для введения терапевтической дозы настойки необходимо улучшить адсорбционную способность смеси для грануляции и оптимизировать состав вспомогательных веществ.
Объектами исследования стали образцы гранул со сложной настойкой. Согласно общему методологическому подходу к разработке лекарственного препарата, выбор количественного состава должен основываться на определенных критических диапазонах содержания его составляющих, что делает возможным внедрение разработки в производство. С этой целью на основании данных литературы нами были установлены количественные границы для компонентов смеси для гранулирования. В качестве наполнителя использовали микрокристаллическую целлюлозу от 60–80 % масс. Как вспомогательные вещества, способные увеличивать адсорбционную способность смеси для грануляции, использовались гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП) в количестве от 15 до 25 % масс., магния алюмосиликат – от 5 до 15 % масс [4]. Были изготовлены образцы (табл. 1) с алюмосиликатом магния (а1), связывающими веществами ГПМЦ (а3) (масса для грануляции X2) и ПВП (а2) (масса для грануляции X1).
Для определения оптимального состава гранул использовали метод математического планирования с использованием пакета MathCad. Откликами (У1, У2) служили способность к адсорбции гидрофильных веществ смеси для гранулирования, которую определяли по статической активности массы для гранулирования [1, 3, 6].
Гранулы получали в лабораторном грануляторе. Смешивали вспомогательные вещества 7–10 мин. Рассчитанное количество сложной настойки распыляли со скоростью 40 г/мин, повторно перемешивали 3–5 мин. Влажную массу протирали сквозь перфорированную пластину с диаметром отверстий 1 мм. Сушили при температуре 40 °С. Соотношение количества сложной настойки и вспомогательных веществ составляло 1:2 и 1:3.
Результаты исследования и их обсуждение
Матрица планирования эксперимента приведена в табл. 1.
По результатам двухфакторного эксперимента были получены уравнения регрессии, которые приведены в табл. 2.
По полученным уравнениям можно сделать вывод, что наблюдается взаимодействие между факторами, которые исследуются. Результаты проверки адекватности полученных уравнений показали их пригодность. Величина ошибки была вычислена с помощью критерия Фишера и составляет 0 %.
Разрабатываемая масса для инкапсулирования должна удовлетворять максимальному показателю адсорбции жидкости, полученному на основе экспериментальных данных. Возможность выполнения этого условия приведена на рисунке.
Таблица 1
План эксперимента
|
Отклик У1 |
Фактор X1 |
Отклик У2 |
Фактор X2 |
||
|
а1 |
а2 |
а1 |
а3 |
||
|
303 |
15 |
22,5 |
368 |
15 |
22,5 |
|
270 |
5 |
22,5 |
320 |
5 |
22,5 |
|
298 |
15 |
12,5 |
350 |
15 |
12,5 |
|
263 |
5 |
12,5 |
315 |
5 |
12,5 |
Таблица 2
Уравнение регрессии в натуральном масштабе
|
Отклик |
Уравнения регрессии |
Ошибка |
|
Способность к адсорбции, % |
|
0 |
|
|
0 |
а б
Влияние количества вспомогательных веществ на степень адсорбции массы для инкапсулирования: а – образец с ГПМЦ, б – образец с ПВП
Поведение исследуемых систем с математической точки зрения можно охарактеризовать трехмерными функциями R1 (а1, а2) = f(y1 (а1, а2), R2(а1, а3) = f(y2 (а1, а3), которые представляют собой сумму квадратов отклонений значений у1 и у2 от желаемых величин.
Значения а1 и а2(а3), соответствующие минимуму функций, являются оптимальным решением, которое ухудшает каждый отдельный отклик (у1, у2), но это ухудшение распределяется по всему множеству откликов и является минимально возможным.
По расчетам, которые были проведены с помощью математического пакета Math Cad, минимум функции приближения соответствует значениям а1 = 10,50; а3 = 13,00, при которых у2 = 0,33. При таком содержании вспомогательных веществ масса для капсулирования имеет максимальные адсорбирующие свойства.
На рисунке приведены результаты проведенных вычислений по определению оптимального содержания вспомогательных веществ. Полученные результаты свидетельствуют, что адсорбирующая способность образца с ПВП ниже на 20 % от максимально возможного количества поглощенной настойки. Максимальную адсорбирующую способность проявил состав массы, с ГПМЦ – 360 % сложной настойки «Венотон».
Таким образом, на основе проведенных расчетов были установлены оптимальные количества вспомогательных веществ, улучшающих адсорбирующую способность массы для инкапсулирования для двух исследуемых составов, которые приведены в табл. 3.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют, что образец № 1 имеет максимальную адсорбирующую способность, которая обеспечивает содержание терапевтической дозы сложной настойки.
Таблица 3
Количественные показатели вспомогательных веществ, улучшающих адсорбирующую способность массы для гранулирования для исследуемых составов
|
Вещество, % |
Образец № 1 |
Образец № 2 |
|
Алюмосиликат магния |
10,534 |
15,0 |
|
ГПМЦ |
13,017 |
– |
|
ПВП |
– |
25,0 |
Выводы
1. Для определения оптимального количественного содержания вспомогательных веществ была использована теория многокритериальной оптимизации, которая позволяет приблизить к заданному значению исследуемые характеристики смеси для гранулирования.
2. На основании проведенных исследований установлен оптимальный состав вспомогательных веществ, которые могут увеличить степень адсорбции массы для гранулирования – магния алюмосиликат (10,5 %) и ГПМЦ (13,0 %).
3. Полученные результаты являются основанием для проведения дальнейших исследований по разработке капсул со сложной настойкой.
Рецензенты:
Башура А.Г., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой технологии парфюмерно-косметических средств Национального фармацевтического университета, г. Харьков;
Ярных Т.Г., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой технологии лекарств Национального фармацевтического университета, г. Харьков.
Работа поступила в редакцию 29.11.2013.