Известно в настоящее время, что ИЛ-1 представляет собой классический провоспалительный цитокин и характеризуется широким спектром иммунных и неиммунных эффектов. ИЛ-1 вызывает выраженные системные реакции в виде лихорадки, медленно-волнового сна, депрессии, индуцирует выработку белков острой фазы воспаления, рилизинг-факторов гипоталамуса, высвобождение нейропептидов. Повышение концентрации ИЛ-1β не всегда фиксируется даже при острых воспалительно-деструктивных процессах. Распространена точка зрения, что помимо высвобождения ИЛ-1β из макрофагов путем секреции основное его количество попадает в кровь после гибели этих клеток. Очевидно, только в условиях тяжелого повреждения, каким является травма голеностопного сустава и другие тяжелые органические повреждения крупных суставов, в сыворотке крови может наблюдаться изменение содержания данного цитокина [1–5].
Интерлейкин-4 (ИЛ-4) по направленности действия не относится к классическим провоспалительным цитокинам и характеризуется широким спектром действия на В-клетки (вхождение в S-фазу), Т-клетки (индуктор пролиферации и дифференцировки), тимоциты, макрофаги (повышение экспрессии Ia-антигенов), гемопоэтические предшественники, эозинофилы (поддерживает рост), нейтрофилы и эпитетелиальные клетки, влияет на изотопическое переключение синтеза IgE и IgG1 в В-клетках, стимулированных липополисахаридом. При травме, учитывая большую вероятность развития иммунных реакций в тканях суставов, изучение содержания данного цитокина представлялось весьма интересным и полезным [10–11].
Цель исследования – изучить роль интерлейкина-1β и интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных в отдаленном периоде деформирующего артроза голеностопного сустава (ДАГС) различной степени тяжести и в разные сроки катамнестического периода наблюдения
Материалы и методы исследования
Предметом изучения явились две группы больных.
Первая из них состояла из 312 человек в возрасте от 18 до 65 лет в отдаленном периоде ДАГС различной степени тяжести с катамнезом до трех лет. На момент возникновения заболевания средний возраст пациентов в этой группе составил 39,6 ± 4,44. Среди обследованных было 212 (67,9 %) мужчин и 100 (32,1 %) женщин, что объяснялось большей подверженности травматизму, преимущественно производственному и транспортному, лиц мужского пола.
Следующей категорией больных, включенных в дизайн исследования и представляющих интерес в связи с поставленными целями, явилась группа больных из 94 человек в возрасте от 29 до 65 лет – в отдаленном периоде ДАГС различной степени тяжести с катамнезом более десяти лет. Среди обследованных также преобладали лица мужского пола: 52 (55,3 %) мужчины и 42 (44,7 %) женщины. Контроль – 58 человек, здоровые лица, распределение мужчин и женщин равномерное.
Методика определения концентрации интерлейкинов 1-β, 4, 6 и фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови. Определение содержания цитокинов (интерлейкина-1β, 4, 6 и фактора некроза опухоли-α) в сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов ProCon («Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Измерения проводили с помощью вертикального спектрофотометра «Multiscan MCC 340». Количественное содержание цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ выражали в пкг/мл.
Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel с расчетом критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Данные о содержании интерлейкина-1β (ИЛ-1β) в сыворотке крови у больных ДАГС различной степени тяжести представлены в табл. 1
Таблица 1
Содержание интерлейкина-1β в сыворотке крови у больных ДАГС различной степени тяжести в разные сроки катамнестического периода наблюдения (пкг/мл)
|
Степень тяжести травмы |
Катамнестический период до 3-х лет (M ± m) |
Катамнестический период более 10 лет (M ± m) |
|
Доноры |
32,64 ± 3,75 |
|
|
Легкая |
30,42 ± 2,97 |
34,13 ± 3,81 |
|
Средняя |
25,71 ± 1,91* |
29,12 ± 3,14 |
|
Тяжелая |
19,33 ± 1,71* |
39,44 ± 2,73* ″ |
Примечание: * – обозначены величины, достоверно отличающиеся от контроля;
″ – обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группах сравнения.
В сыворотке крови у пациентов контрольной группы содержание ИЛ-1β составило 32,64 ± 3,75 пкг/мл. У больных ДАГС легкой степени тяжести содержание данного цитокина не отличалось от контрольных значений на протяжении всего срока наблюдения. В раннем восстановительном периоде при средней степени тяжести отмечалось снижение ИЛ-1β в сыворотке крови на 21 % по отношению к контрольным значениям и составило 25,71 ± 1,91 пкг/мл. В период наблюдения более 10-и лет после травмы у этой группы пациентов содержание данного цитокина не отличалось от контрольных значений и значений, зафиксированных в группе сравнения. При тяжелой степени ДАГС в раннем восстановительном периоде было зафиксировано выраженное снижение ИЛ-1β в сыворотке крови до 19,33 ± 1,71 пкг/мл (что существенно отличалось на (40 %) по отношению к контрольным значениям). В период наблюдения более 10-и лет у больных с тяжелой травмой отмечалось повышение изучаемого показателя на 20 % по отношению к контрольным значениям и на 101 % по отношению к аналогичному показателю в группе сравнения.
Данные о содержании интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных с ДАГС различной степени тяжести представлены в табл. 2.
Таблица 2
Содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных ДАГС различной степени тяжести в разные сроки катамнестического периода наблюдения (пкг/мл)
|
Степень тяжести травмы |
Катамнестический период до 3-х лет (M ± m) |
Катамнестический период более 10 лет (M ± m) |
|
Доноры |
25,22 ± 2,93 |
|
|
Легкая |
21,21 ± 2,91 |
24,56 ± 3,17 |
|
Средняя |
18,34 ± 1,79* |
29,23 ± 2,14″ |
|
Тяжелая |
14,21 ± 1,69* |
32,46 ± 2,41*″ |
Примечание: * – обозначены величины, достоверно отличающиеся от контроля;
″ – обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группе сравнения.
Содержание интерлейкина-4 (ИЛ-4) в сыворотке крови у пациентов контрольной группы было зафиксировано на уровне 25,22 ± 2,93 пкг/мл. У пациентов с легкой формой ДАГС не было зафиксировано достоверных различий значений изучаемого показателя по сравнению с группой контроля. При среднетяжелом течении ДАГС в раннем восстановительном периоде отмечалось снижение содержания интерлейкина-4 до 18,34 ± 1,79 пкг/мл (ниже контрольных значений на 28 %). При катамнестическом наблюдении более 10-и лет после травмы у пациентов данной группы содержание изучаемого цитокина возвращалось к контрольным значениям и на 61 % превышало значение, зафиксированное в группе сравнения (легкая форма ДАГС). При тяжелой форме ДАГС содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови было зафиксировано на уровне 14,61 ± 1,69 пкг/мл и это было ниже контрольных значений почти на 41 %. В позднем восстановительном периоде значения данного показателя превысило контрольные значения на 30 % и значения в группе сравнения на 121 % и составило 32,46 ± 2,41 пкг/мл.
Таким образом, у больных ДАГС легкой степени тяжести содержание ИЛ-1β в сыворотке крови не отличалось от контрольных значений на протяжении всего срока наблюдения. При ДАГС средней и тяжелой степени тяжести ДАГС в раннем катамнестическом периоде отмечалось снижение ИЛ-1β в сыворотке прямо пропорционально тяжести заболевания; в период наблюдения более 10-и лет после травмы содержание данного цитокина не отличалось от контрольных значений и значений, определяемых у больных с легкой и среднетяжелой травмой. Мы объясняли эту тенденцию тем, что активация тормозящих нейроиммунных путей подобных симпатической нервной системе, но также и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [6–9], ведет к системной иммунодепрессии и снижению количества и функциональной активности клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины. У больных с катамнезом более 10 лет с тяжелой травмой отмечалось повышение изучаемого показателя. Активация цитокинов в ткани сустава повреждением не может быть полностью разрушительной. Есть данные, что ИЛ-1 стимулирует продукцию фактора роста нервов, важного нейротрофического фактора [13], и раскрытие периферических нейронов антагонисту ИЛ-1-рецептора тормозит их регенерацию [14]. Эти сведения говорят о том, что ответ ИЛ-1 на повреждение может иметь регенерирующие эффекты через стимуляцию образования локально активных нейротрофических факторов, что объясняет повышение его содержания в сыворотке крови в отдаленные сроки наблюдения. В то же время чрезмерное повышение содержания ИЛ-1β может вызывать повреждение нейроэндокринной и иммунной систем, а также стимулировать нейродегенераторные процессы [15].
Динамика показателей содержания ИЛ-4 в период наблюдения до 3 лет после травмы голеностопного сустава подтверждает наличие посттравматической иммуносупрессии. Повышение уровня ИЛ-4 в позднем восстановительном периоде у больных с тяжелой ЗЧМТ, по-видимому, связано с его участием в регуляции иммунного ответа на выраженное повреждение нервной ткани.
Заключение
Установлено, что все клинические варианты течения отдаленного периода ДАГС у больных с катамнезом до трех лет характеризуются прогрессивным, связанным с тяжестью полученной травмы снижением концентрации интерлейкинов-1β и -4, что свидетельствует о развитии вторичной комбинированной иммунной недостаточности. При длительности катамнестического наблюдения более десяти лет содержание интерлейкинов-1β и -4 в сыворотке крови по мере утяжеления травмы несколько повышается, что позволяет расценивать данный факт, с одной стороны, как активацию гуморального звена иммунной системы, так и увеличение активности иммуновоспалительного процесса в тканях сустава. Это лежит в основе формирования пространственной и временной цепи взаимосвязанных первичных и вторичных патологических реакций [12].
Рецензенты:Белов В.Г., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии ВМедА им. С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург;
Сысоев В.Н., д.м.н., профессор кафедры психофизиологии ВМедА им. С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург.