Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

THE CREATION OF INNOVATICE FUNCIUDES BASED ON TEBUCONAZOLE AND MECHANOCHEMICAL PROCESSES

Khalikov S.S. 1 Dushkin A.V. 2 Davletov R.D. 3 Evseenko V.I. 2
1 A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds Russian Academy of Sciences
2 Institute of Solid_State Chemistry and Mechanochemistry
3 State Budget Institution «Scientific-Research Technological Institute of Herbicides and Plant growth regulators with the experimental production of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan»
Modern agriculture needs effective and low-toxic fungicides. In this paper we propose an innovative method for creating advanced products based on mechanochemical technology, which is based on the process of synthesis of effective fungicides in the form of supramolecular complexes on the basis of solid state tebuconazole fungicide with water soluble polymers. Complexes as solid dispersions has higher values ​​and water solubility exhibited high fungicidal activity against root rot pathogens (Helminthosporium spp., Fusarium spp.) and other fungi (in particular, Penizillium spp.) At lower rates of tebuconazole (10–30 g/t) compared with the applicable brand drugs ( for example, Raxil SC with recommended rate of 60 g/t). Designed and offered for use of fungicides were not only more economical but also less toxic. The conclusions about the impact of the nature and composition of the polymer complexes on the fungicidal activity of these preparations was done. The obtained positive results allow us to recommend the proposed technology of the mechanochemical modification of nutrient tebuconazole for the creation of other innovative agricultural products with different spectrum of biological activities.
fungicides
tebuconazole
water-soluble polymers
grinding
solid dispersions
mechanochemistry
supramolecular complexes
fungicidal activity
1. Gosudarstvennyy katalog pestitsidov i agrokhimikatov, razreshennykh k primeneniyu na territorii Rossiyskoy Federatsii [National catalog of pesticides and agrochemicals permitted for use in the Russian Federation]. М., 2010. 840 p.
2. Dospekhov B.A. Metodika polevogo opyta s osnovami statisticheskoy obrabotki rezultatov [Methods of field experience with the fundamentals of statistical analysis of the results]. M., Kolos, 1979. 416p.
3. Zakharenko V.A. Agrokhimiya, 2008, no. 11, pp. 86–96.
4. Nesterova L.M., Elinevskaya L.S., Berezina L.A. Agrokhimiya, 2009, no. 1, pp. 33–37.
5. Poverkhnostnye yavleniya v dispersnykh sistemakh. Fiziko-khimicheskaya mekhanika [Surface phenomena in disperse systems. Physico-chemical mechanics]. – red. Rebinder P.A. М., Nauka, 1979, 384 p.
6. Tropin V.P. Zaschita i karantin rasteniy, 2007, no. 6, pp. 32–33.
7. Khalikov S.S., Saparboeva N.K., Aripov H.N. Uzbekskiy khim.zhurnal, 1994, no. 5, pp. 71–77.
8. Khalikov S.S., Saparboeva N.K., Aripov H.N. Uzbekskiy khim.zhurnal, 1994, no. 6, pp. 50–54/
9. Khalikov S.S., Saparboeva N.K., Tillyaev S.K., Alimov A., Abdukarimov H., Aripov H.N. Uzbekskiy khim.zhurnal, 1995, no. 1, pp. 72–76.
10. Khalikov S.S., Khalikov M.S. Butlerovskie soobscheniya, 2011, v.25, no. 8, pp. 20–26.
11. Khalikov S.S., Khalikov M.S., Dushkin A.V., Meteleva E.S., Evseenko V.I., Buranbaev V.S., Fazlaev R.G., Galimova V.Z., Galiulina A.M. Khimiya ust. Razv, 2011, v.19, no. 6, pp. 705–710.
12. Dushkin A.V., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Tolstikov G.A.// in book The Complex World of Polysacchraids, ed.by Dr. D.N.Karunaratn. – Publisher: InTech. 2012. pp. 573–602.

Современное сельскохозяйственное производство, направленное на обеспечение человечества безопасной и высококачественной продукцией, невозможно представить без применения инновационных препаратов (химических и биологических средств защиты растений) для получения высоких урожаев, их сохранения и рационального использования [3].

Известно, что эффективность пестицидных препаратов зависит не только от природы их действующего вещества (д.в.) и его активности, но во многом определяется правильным выбором его препаративной формы [6], позволяющей не только сохранить полезные свойства д.в., но и увеличить стабильность рабочих растворов, улучшить качество нанесения и адгезию препарата на обрабатываемую поверхность. И поэтому разработка препаративных форм ХСЗР является актуальной проблемой современной науки и производства и ее можно рассматривать как ступень в создании средств доставки д.в. к месту его биологического действия.

Целью настоящего исследования является поиск и создание новых фунгицидных препаратов на основе тебуконазола (ТБК) путем распространения ранее разработанной технологии повышения растворимости практически нерастворимого ТБК посредством его механохимической модификации, как это было представлено ранее на примере антигельминтных препаратов [10,11].

Учитывая существенное увеличение водорастворимости полученных комплексов по сравнению с самим ТБК, надо было ожидать соответствующие изменения в фунгицидной активности новых препаратов. Оценка биологической активности подтвердила высказанные предположения.

Экспериментальная часть

Для исследования выбраны следующие объекты:

1) д.в. тебуконазола-(RS)-4,4-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-n-хлорфенилпентан-3-ола [4] с содержанием ТБК не менее 99 %.

2) Арабиногалактан (Фибролар С) – аморфный порошок светло-кремого цвета, производство ООО «Химия древесины» (Иркутск), ТУ-9363-021-39094141-08; серия 19092010.

3) Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК 200/05), поливинилпирролидон (ПВП 12600) и бета-циклодекстрин – фармакопейно-чистые.

4) Пектин по ГОСТ Р-51806-2001.

Механохимическая обработка ТБК с полимерами, анализ гранулометрического состава, определение водорастворимости, рентгенофазовый анализ (РФА) и дифференциально-сканирующую колориметрию (ДСК) продуктов механической обработки проводили по методикам, описанным ранее [11].

Результаты исследования и их обсуждение

До 90-х годов прошлого столетия разработка препаративных форм пестицидов проводилась на базе двух отраслевых институтов:

– ВНИИХСР (г. Москва) специализировался на инсектицидах, фунгицидах и протравителях;

– ВНИТИГ (г. Уфа) разрабатывал препаративные формы регуляторов роста и гербицидов.

В настоящее время объем исследований в этих центрах либо значительно сокращен, либо эти центры просто перестали существовать. Поэтому отечественные производители сельскохозяйственной продукции ориентированы либо на импортную продукцию известных компаний [1], либо на препараты современных отечественных производителей (компании «Щелково-Агрохим», ЗАО «Август» и пр.) [3]. Надо отметить, что в этих компаниях, объективно понимая важную роль препаративной формы в конечном продукте, уделяется должное внимание разработкам в этом технологическом аспекте [4].

Результаты наших исследований по разработке научных основ технологии препаративных форм ХСЗР были успешно применены при внедрении фунгицидных и гербицидных препаратов в виде смачивающихся порошков (СП) и суспензионных концентратов (СК) [7,8]. Кроме того, нами были установлены закономерности в подборе ПАВ и других наполнителей в рецептурах рекомендуемых препаративных форм [9].

Анализ современных исследований в области создания высокоэффективных сельскохозяйственных препаратов указывает на перспективность получения тонкодиспергированных систем. В частности, системы с наноразмерными частицами д.в. обладали высокой биологической эффективностью [4]. Нами также были разработаны препаративные формы на основе серы, состоящие на 80 % из наночастиц [10]. Получение таких препаративных форм стало возможным при совместной механохимической обработке серы с полимерами.

Для получения препаративных форм с наноразмерными частицами известные мировые и отечественные производители ХСЗР предлагают свои решения в виде широкого ассортимента препаративных форм на основе тебуконазола [1].

Наши попытки получения нанодисперсного порошка тебуконазола при его индивидуальном измельчении в планетарно-центробежной мельнице АГО-2 не дали ожидаемого результата, т.к. при измельчении порошкообразной субстанции ТБК наступает равновесие между процессами измельчения и адгезии тонкодиспергированных частиц, как это было описано ранее [5]. При совместном же измельчении субстанции ТБК с полимерами удалось получить наноструктурированные порошки, видимо из-за включения наночастиц тебуконазола в матрицу полимера. При этом удалось увеличить водорастворимость препаратов в десятки раз. Такое значительное увеличение показателя растворимости объясняется образованием супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин», для которых величина водорастворимости зависит как от природы полимера, соотношения «тебуконазол-полимер», так и способов механической обработки [12]. В табл. 1 приведены данные о водорастворимости тебуконазола и его супрамолекулярных комплексов с полимерами.

Таблица 1

Водорастворимость тебуконазола (ТБК) и его супрамолекулярных комплексов с полимерами, полученных в измельчителе-активаторе АГО-2

№ п/п

Состав комплексов (весовое соотношение)

Данные по водорастворимости образцов

Растворимость,мг/л (ВЭЖХ)

Увеличение

1

ТБК-исходная субстанция

40

2

ТБК:арабиногалактан = 1:5.

488

12.2

3

ТБК:пектин = 1:5

97

2.4

4

ТБК:бета-циклодекстрин = 1:1

528

13.2

5

ТБК:поливинилпирролидон = 1:5

185

4.6

6

ТБК-гидроксиэтилкрахмал = 1:2

80

2.0

Анализ показателей водорастворимости показывает, что:

– водорастворимость супрамолекулярных комплексов во всех случаях выше таковой для исходного тебуконазола;

– абсолютная величина водорастворимости во многом определяется природой полимеров и она имеет наименьшее значение в случае полимеров, состоящих из звеньев, содержащих циклические фрагменты (пектин, ГЭК);

– увеличение соотношения полимер-тебуконазол не приводит к адекватному увеличению водорастворимости, а более значимым является фактор природы полимера и его физико-химические особенности.

Полученные данные РФА и ДСК механически обработанных смесей тебуконазола (ТБК) с арабиногалактаном (АГ) и бета-циклодекстрином приведены на рис. 1 и 2.

pic_50.tif pic_51.tif

Рис. 1 Рентгенограммы и ДСК-кривые ТБК(1), АГ(2) и механически обработанной смеси ТБК:АГ(1:5) в мельнице АГО-2 в течение 5 минут

pic_52.tif pic_53.tif

Рис. 2. Рентгенограммы и ДСК-кривые ТБК(1), бета-циклодекстрина (2) и механически обработанной смеси ТБК: бета-циклодекстрин (1:1) в мельнице АГО-2 в течение 5 минут

Из них следует, что при механохимической обработке происходит частичное разупорядочение кристаллической фазы тебуконазола, вплоть до полной потери кристалличности в случае ТБК:АГ или образования новых кристаллических фаз в системе ТБК:ЦД. Также возможно молекулярное диспергирование в избыток твердой фазы полисахаридов. Аналогичные изменения наблюдаются в остальных полученных образцах.

Значительное увеличение водорастворимости комплексов предполагало и изменение биологической активности препаратов по сравнению с самим ТБК. Для проверки такого предположения нами проведены испытания синтезированных комплексов на фунгицидную активность на искусственно зараженных семенах яровой пшеницы против основных возбудителей болезней корневой гнили: Bipolaris sorokiniana (Helminthosporium sativum), Fusarium graminierum, Fusarium culmorum и грибов рода Penizillium spp. по [2]. Полученные данные представлены в табл. 2–4.

Таблица 2

Фунгицидная активность ТБК и его комплекса с бета-циклодекстрином

 

Препарат

Норма расхода, г/тн (в пересчете на ТБК)

Лабораторная всхожесть, %

Пораженность корневыми гнилями (Helminthosporium spp + Fusarium spp.), %

Пораженность другими грибами (Penizillium spp.), %

Поражен.

Эффектив.

Поражен.

Эффектив.

1

Контроль

65,0

66,2

16,9

2

Раксил, 60 г/л (эталон)

5

78,0

7,0

89,4

6,4

62,1

3

10

89,0

3,4

94,9

6,7

60,4

4

15

91,0

1,1

98,3

6,6

60,9

5

30

86,0

0

100,0

2,3

86,4

6

60

93,0

0

100,0

3,2

81,1

7

ТБК-бетацикло-декстрин (1:1)

5

86,0

2,3

96,5

9,3

45,0

8

10

84,0

1,2

98,2

4,8

71,6

9

15

90,0

1,1

98,3

6,7

60,4

10

30

86,0

0

100,0

2,3

86,4

11

60

95,0

0

100,0

1,0

94,1

Анализ данных табл. 2 показывает, что супрамолекулярный комплекс ТБК:ЦД (1:5), обладая значительно большим показателем водорастворимости (в 13,2 раза выше, чем сам ТБК), не изменял также ожидаемо фунгицидную активность. Препарат обладал высокой активностью, которая была свойственна активности применяемого на практике препарата «Раксил» (Байер Кроп Сайенс), представляющего собой суспензионный концентрат с содержанием ТБК в количестве 60 г/л [1]. Причем равная активность сохранялась при изменении нормы расхода препарата от 10 до 60 г/тн семян, что является немаловажным, т.к. в биоиспытаниях для сравнения взята не сама субстанция ТБК (что было невозможно из-за его нерастворимости в воде), а ее высококачественная препаративная форма с достаточно высокой степенью дисперсности. Поэтому надо понимать, что показатели фунгицидной активности самой субстанции ТБК будут значительно уступать таковым комплекса ТБК:ЦД (1:5).

Аналогичная корреляция фунгицидной активности наблюдается при сравнении комплекса ТБК:пектин (1:5) и Раксила (табл. 3).

Из табл. 3 видно, что незначительное увеличение водорастворимости комплекса с пектином (в 3 раза выше, чем ТБК) также не существенно изменяет активность по сравнению с эталоном – Раксилом. Сравнение данных табл. 2 и 3 позволяет заключить, что фунгицидная активность комплексов в большей степени определяется не абсолютным показателем водорастворимости, а природой полимера и соотношением ТБК-полимер.

Абсолютно иная картина по фунгицидной активности наблюдается в случае супрамолекулярных комплексов ТБК с гидроксиэтилкрахмалом и арабиногалактаном (табл. 4), а именно, несмотря на то, что водорастворимость этих комплексов не столь существенно (как в случае с бета-циклодекстрином) выше таковой исходного ТБК, их фунгицидная активность превышает таковые эталонного образца – Раксила. Причем 100 %-я активность сохраняется даже при снижении нормы расхода препаратов до 10–15 г/тн, при которой активность эталонного образца составляет 94–95 %.

Таблица 3

Фунгицидная активность ТБК и его комплекса с пектином

 

Препарат

Норма расхода, г/тн (в пересчете на ТБК)

Лабораторная всхожесть, %

Пораженность корневыми гнилями (Helminthosporium spp + Fusarium spp.), %

Пораженность другими грибами (Penizillium spp. ), %

Поражен.

Эффектив.

Поражен.

Эффектив.

1

Контроль

65,0

66,2

16,9

2

Раксил, 60 г/л (эталон)

5

78,0

7,0

89,4

6,4

62,1

3

10

89,0

3,4

94,9

6,7

60,4

4

15

91,0

1,1

98,3

6,6

60,9

5

30

86,0

0

100,0

2,3

86,4

6

60

93,0

0

100,0

3,2

81,1

7

ТБК-пектин (1:5)

5

89,0

5,6

91,5

10,1

40,2

8

10

90,0

1,1

98,3

5,6

66,9

9

15

86,0

0

100,0

8,1

52,1

10

30

82,0

1,2

98,2

7,3

56,8

11

60

86,0

0

100,0

3,5

79,3

Таблица 4

Фунгицидная активность ТБК и его комплексов с ГЭК и АГ

 

Препарат

Норма расхода, г/тн (в пересчете на ТБК)

Лабораторная всхожесть, %

Пораженность корневыми гнилями (Helminthosporium spp + Fusarium spp.), %

Пораженность другими грибами (Penizillium spp.), %

Поражен.

Эффектив.

Поражен.

Эффектив.

1

Контроль

65,0

66,2

16,9

2

Раксил, 60 г/л (эталон)

5

78,0

7,0

89,4

6,4

62,1

3

10

89,0

3,4

94,9

6,7

60,4

4

15

91,0

1,1

98,3

6,6

60,9

5

30

86,0

0

100,0

2,3

86,4

6

60

93,0

0

100,0

3,2

81,1

7

ТБК-гидроксиэтикрахмал (1:2)

5

87,0

2,3

96,5

5,7

66,3

8

10

90,0

0

100,0

5,6

66,9

9

15

92,0

0

100,0

3,3

80,5

10

30

85,0

0

100,0

4,7

72,2

11

60

86,0

0

100,0

2,3

86,4

12

ТБК-арабиногалактан (1:5)

5

86,0

5,8

91,2

9,3

45,0

13

10

89,0

2,2

96,7

5,6

66,9

14

15

90,0

0

100,0

3,3

80,5

15

30

90,0

0

100,0

5,6

66,9

16

60

87,0

0

100,0

1,1

93,5

Обобщая данные табл. 2–4, можно сделать следующие выводы:

– нет строгой корреляции между величинами увеличения водорастворимости и данными фунгицидной активности, т.е. нельзя исключать влияния природы самих полимеров и их собственной биологической активности;

– активность супрамолекулярных комплексов определяется не только природой полимеров, но и соотношением «ТБК-полимер»;

– нельзя исключать и влияние дисперсности полученных комплексов, из которой следует, что комплексы с АГ представлены в основном в нанометровом диапазоне, позволяющем частицам ТБК наиболее близко подойти к биологическим рецепторам.

Заключение

Проведенные исследования и полученные результаты подтвердили возможность получения эффективных фунгицидных препаратов на основе тебуконазола путем механохимической модификации д.в. известных препаратов с водорастворимыми полимерами. Предлагаемая технология является вполне доступной и экологически перспективной, т.к. исключает использование органических растворителей, процессов растворения, нагревания и основана на одностадийном твердофазном синтезе с количественным выходом целевых продуктов. Эта технология является универсальной и приемлема для модификации различного класса биологически активных препаратов как для сельского хозяйства, так и медицины.

Рецензенты:

Мордвинов В.А., д.б.н., заместитель директора по научной работе, заведующий лабораторией молекулярной и клеточной биологии Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской Академии наук, г. Новосибирск;

Поляков Н.Э., д.х.н., ведущий научный сотрудник лаборатории магнитных явлений Института химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской Академии наук, г. Новосибирск.

Работа поступила в редакцию 22.11.2013.