Изучение генетических полиморфизмов открывает большие перспективы в более глубоком понимании механизмов возникновения и прогрессирования эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) [3]. К патофизиологическим факторам развития ЭАГ принадлежат: гиперактивность симпатоадреналовой системы в ответ на физический и эмоциональный стресс, гиперсекреция гуморальных медиаторов, которые задерживают экскрецию ионов натрия; длительное повышенное потребление соли, увеличение активности ренин-агиотензин-альдостероновой системы; дефект синтеза вазодилататоров; изменение функционирования калликреин-кининовой системы, нарушение функции резистивных артерий мышечного типа и фильтрационной функции почек, сахарный диабет, резистентность к инсулину и ожирение [3, 12]. Единение патогенеза ЭАГ, сахарного диабета, атеросклероза, ожирения и метаболического синдрома станет более ясным, если к биохимическим параметрам данных состояний добавить молекулярно-генетические маркеры основных метаболических процессов и изучить их в комплексе [13].
Кардиоваскулярные и метаболические расстройства объединены в метаболический синдром на основе их общего проявления. Исследования последних лет свидетельствуют, что метаболический синдром является прогрессирующим состоянием, поскольку суммирование основных компонентов кластера приводит к нарастанию базальной и постнагрузочной гиперинсулинемии с изменением структуры инсулинового ответа [3, 5, 8, 12]. Срыв компенсаторных возможностей поджелудочной железы определяет появление гипергликемии, завершающей формирование «полной» клинической картины метаболического синдрома. Доказана тесная связь гиперинсулинемии с инициированием и ускорением атерогенеза [3, 13, 15].
Высокая атерогенность метаболического синдрома акцентирует принципиальную роль механизмов повреждения эндотелия, определяющих дестабилизацию атеросклеротической бляшки. К ключевым механизмам оксидативного стресса, приводящим к дисфункции эндотелия, относится активация окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов как одного из главных источников реактивных метаболитов кислорода в сосудистом русле [4, 5].
Кроме этого, нельзя забывать, что метаболические нарушения являются причиной развития иммунных нарушений, приводящих к еще большим сдвигам в антиоксидантной системе защиты организма [1, 2, 6, 7]. Все вышеизложенное требует использования в лечении пациентов с ЭАГ дополнительных средств фармакоррекции, направленных не только на нивелирование метаболических расстройств, но и иммунных нарушений [6, 7, 9, 11, 14].
Цель исследования ‒ олпределение характера нарушений метаболического статуса на системном уровне у пациентов с ЭАГ и оценка эффективности использования мексикора и галавита.
Материал и методы исследования
На базе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи» под постоянным наблюдением находилось 62 пациента с верифицированным, согласно рекомендациям ВОЗ/МОГ (1999), диагнозом гипертоническая болезнь II стадии, основанном на данных комплекса клинико-инструментальных методов обследования. Ведущим критерием включения в исследование больных ЭАГ было наличие у них стойкой ночной гипертензии и «non-dipper» типа суточной кривой по результатам двойного суточного мониторирования артериального давления для исключения влияния случайных факторов на профиль артериального давления. Все больные находились на безнитратной диете.
Группу контроля составили 18 здоровых доноров (8 женщин и 10 мужчин), средний возраст которых составил 39,3 ± 2,5 лет. Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 30–50 лет; эссенциальная артериальная гипертензия II стадии с анамнезом заболевания 5 лет и более.
Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам при поступлении больных в стационар и при выписке. При оценке гемограмм за основу брались физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях. Выраженность перекисного окисления липидов в крови оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) и ацилгидроперекисей (АГП). Кроме этого, определяли активность каталазы (Кат), супероксиддисмутазы (СОД) и общую антиокислительную активность (ОАА) сыворотки крови. В плазме крови определяли уровень стабильных метаболитов оксида азота (СМNO), α2-макроглобулина (α2-МГ), α1-антитрипсина (α1-АТ), С-реактивного белка (СРБ) и церулоплазмина (ЦП). Внутри эритроцитов определяли концентрацию МДА, АГП, СМNO, активность Кат, СОД и ОАА.
Всем пациентам проводилась стандартная терапия, включающая иАПФ (эналаприл) и диуретик (гидрохлоротиазид), тогда как 15 пациентов дополнительно получали мексикор (400 мг/сут внутрь 1 мес.), а 17 больных – мексикор и галавит (75 мг/сут подъязычно 10 дней).
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы [10].
Результаты исследования и их обсуждение
У пациентов с ЭАГ на момент поступления в стационар в плазме крови выявлено повышение концентрации продуктов перекисного окисления липидов (МДА и АГП), СМNO, СРБ, ингибиторов протеаз (α1-АТ и α2-МГ), снижение концентрации ЦП и факторов антиоксидантной защиты (ОАА, СОД, каталаза) (табл. 1).
Использование стандартного комплексного лечения у данной категории пациентов позволило к моменту выписки из стационара нормализовать концентрацию ЦП, СРБ, корригировать, но не до уровня нормы, уровень МДА, α2-МГ и активность каталазы, повысить концентрацию α1-АТ и активность СОД (табл. 1).
Применение дополнительно у пациентов с ЭАГ мексикора дополнительно нормализует концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, повышает активность каталазы, ОАА, концентрацию ЦП и снижает уровень антипротеаз (табл. 1).
Назначение больным ЭАГ дополнительно к стандартной фармакотерапии мексикора и галавита позволило, в отличие от предыдущих групп больных, нормализовать активность каталазы, ОАА сыворотки крови, стабильных метаболитов NO, α2-МГ и α1-АТ (табл. 1).
При поступлении в клинику у пациентов с ЭАГ внутри эритроцитов выявлено повышение концентрации МДА, АГП, активности СОД и снижение ОАА и уровня СМNO (табл. 2).
У данной категории пациентов после использования комплексного стандартного лечения к моменту выписки из стационара внутри эритроцитов нормализовалась ОАА, концентрация АГП, снижалось содержание стабильных метаболитов оксида азота (табл. 2).
Применение дополнительно у пациентов с ЭАГ мексикора по сравнению со стандартной фармакотерапией снижает активность СОД и концентрацию МДА, но не до уровня нормы, тогда как назначение больным ЭАГ мексикора и галавита позволило нормализовать активность СОД и повысить концентрацию СМNO (табл. 2).
Таблица 1
Метаболический статус на системном уровне у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией на фоне проводимого лечения (M ± m)
|
Показатели |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
Здоровые |
Пациенты с ЭАГ |
||||
|
До лечения |
Стандартное лечение |
Стандартное лечение + мексикор |
Стандартное лечение + мексикор + галавит |
||
|
МДА, мкмоль/л |
3,1 ± 0,22 |
5,9 ± 0,22*1 |
4,5 ± 0,26*1,2 |
2,8 ± 0,21*2,3 |
3,06 ± 0,22*2,3 |
|
АГП, усл. ед. |
0,25 ± 0,03 |
0,51 ± 0,04*1 |
0,45 ± 0,07*1 |
0,23 ± 0,03*2,3 |
0,24 ± 0,07*2,3 |
|
Каталаза, мккат/л |
18,9 ± 1,01 |
12,7 ± 0,58*1 |
13,5 ± 0,48*1,2 |
15,8 ± 0,75*1-3 |
19,6 ± 2,05*2-4 |
|
СОД, усл. ед. |
16,98нтки ± 0,3 |
14,2 ± 0,51*1 |
17,3 ± 1,2*1,2 |
18,0 ± 0,58*2 |
17,4 ± 1,7*2 |
|
ОАА, % |
40,3 ± 0,78 |
32,8 ± 0,61*1 |
33,6 ± 0,5*1 |
37,1 ± 0,75*1-3 |
41,2 ± 0,54*2-4 |
|
Церулоплазмин, мг/дл |
27,3 ± 1,83 |
18,2 ± 0,87*1 |
33,3 ± 2,08*2 |
40,3 ± 3,91*1-3 |
31,8 ± 4,2*1,2,4 |
|
СМNO, мкмоль/л |
2,7 ± 0,19 |
3,5 ± 0,27*1 |
3,8 ± 0,15*1 |
3,3 ± 0,34*1,2 |
2,8 ± 0,17*2-4 |
|
α1-АТ, г/л |
1,2 ± 0,12 |
1,5 ± 0,06*1 |
2,2 ± 0,12*1,2 |
1,8 ± 0,1*1-3 |
1,3 ± 0,1*2-4 |
|
α2-МГ, г/л |
1,9 ± 0,13 |
2,3 ± 0,16*1 |
1,6 ± 0,11*1,2 |
1,3 ± 0,12*1-3 |
2,0 ± 0,09*3,4 |
|
СРБ, мг/дл |
2,3 ± 0,12 |
5,9 ± 0,36*1 |
2,0 ± 0,16*2 |
2,1 ± 0,17*2 |
2,2 ± 0,24*2 |
Примечание: здесь и далее (табл. 2–4) звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы даны эти различия.
Таблица 2
Метаболический статус внутри эритроцитов у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией на фоне проводимого лечения (M ± m)
|
Показатели |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
Здоровые |
Пациенты с ЭАГ |
||||
|
До лечения |
Стандартное лечение |
Стандартное лечение + мексикор |
Стандартное лечение + мексикор + галавит |
||
|
МДА, мкмоль/л |
0,6 ± 0,05 |
1,6 ± 0,1*1 |
1,0 ± 0,09*1,2 |
0,8 ± 0,1*1-3 |
0,8 ± 0,09*1-3 |
|
АГП, усл. ед. |
0,11 ± 0,03 |
0,31 ± 0,04*1 |
0,14 ± 0,01*2 |
0,15 ± 0,02*2 |
0,17 ± 0,08*2 |
|
ОАА, % |
28,0 ± 1,1 |
22,1 ± 0,7*1 |
26,0 ± 1,1*2 |
25,3 ± 1,6*2 |
26,7 ± 1,8*2 |
|
СОД, усл. ед. |
18,6 ± 1,7 |
29,6 ± 1,7*1 |
28,0 ± 1,1*1 |
24,0 ± 1,1*1-3 |
19,5 ± 1,1*2-4 |
|
Кат, мккат/л |
24,0 ± 2,4 |
22,0 ± 1,06 |
23,6 ± 2,4 |
22,6 ± 1,7 |
25,8 ± 2,6 |
|
СМNO, мкмоль/л |
6,0 ± 0,3 |
5,1 ± 0,4*1 |
2,4 ± 0,1*1,2 |
2,1 ± 0,1*1,2 |
4,0 ± 0,1*1-4 |
Заключение
Таким образом, у больных ЭАГ в плазме крови и внутри эритроцитов выявлены изменения в метаболическом статусе, что в свою очередь, безусловно, сказывается и на функциональной активности клеток органов и тканей. Но при этом есть некоторые различия: так у пациентов с ЭАГ в плазме крови при поступлении в клинику выявлено повышение уровня стабильных метаболитов оксида азота, тогда как внутри эритроцитов концентрация их ниже контрольных значений, что свидетельствует об усилении образования оксида азота за счет гибели клеток эндотелия [3, 5, 12].
Повышенная концентрация продуктов перекисного окисления липидов, снижение активности каталазы и повышение уровня протеолитических ферментов в плазме крови свидетельствует об активации гранулоцитов. При этом одной из главных мишеней для полиморфноядерных лейкоцитов является эндотелий сосудов. Активированные гранулоциты участвуют в ангиогенезе через механизм прилипания к эндотелию посредством селектинов, исходным материалом для синтеза которых является арахидоновая кислота [3, 12]. Принимая во внимание полученные нами данные, можно предположить, что в ремоделировании сосудов при ЭАГ участвуют многие механизмы, но в первую очередь метаболические нарушения [13].
Рецензенты:
Снимщикова И.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орел;
Афанасьев Ю.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 1, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород.
Работа поступила в редакцию 09.10.2013.