Лечение острой кишечной непроходимости (ОКН) остается сложной проблемой в абдоминальной хирургии. Сохраняется высокая послеоперационная летальность, которая достигает 12,6 % [4, 12]. Важной составляющей патогенеза данной патологии является ишемия кишечной стенки и активация свободнорадикальных процессов [1]. Указанные явления приводят к угнетению антиоксидантной активности крови у больных с неотложной абдоминальной патологией [14]. Закономерно возникает вопрос о применении в комплексной терапии энтеральной недостаточности как ключевого патогенетического звена ОКН препаратов с противоишемическими свойствами и антиоксидантной активностью. В связи с этим представляет интерес сочетанное применение перфторуглеродистого кровезаменителя перфторана, который обладает газотранспортной, мембраностабилизирующей функцией, улучшает микроциркуляцию крови, предупреждает развитие необратимых структурных изменений в реперфузионном периоде [2, 6], а также антиоксиданта «Рексод®», действующим веществом которого является рекомбинантная супероксиддисмутаза (СОД), эффективно снижающая уровень супероксид анион-радикала и уменьшающая образование других, более опасных для организма метаболитов кислорода: гидроксильного радикала и синглетного кислорода [11].
Цель исследования – определить влияние применения перфторана и рексода у больных с острой кишечной непроходимостью на выраженность окислительного стресса, антиоксидантный статус и выраженность энтеральной недостаточности в послеоперационном периоде.
Материалы и методы исследования
В данную работу были включены результаты клинического наблюдения и обследования 183 больных, оперированных в 2007–2012 гг. по поводу кишечной непроходимости неопухолевого генеза в ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1» города Оренбурга. Среди обследованных больных женщин было 94 (51,37 %), мужчин 89 (48,63 %). Самому молодому больному было 17 лет, самой пожилой – 84 года. Средний возраст больных составил 52,94 ± 2,15 лет. Больные получали традиционную комплексную терапию (во время операции – висцеролиз, адекватная санация и дренирование брюшной полости, введение в брыжейку тонкой кишки раствора новокаина, назоинтестинальная интубация; после операции – инфузионно-дезинтоксикационная терапия, антибиотики, стимуляция моторики кишечника введением прокинетиков, адекватная аналгезия, симптоматическое лечение).
Критерии включения пациентов в исследование были:
1) добровольное информированное согласие пациента;
2) отсутствие клиники сепсиса [5] и полиорганной дисфункции;
3) отсутствие клиники перитонита;
4) кишечная непроходимость неопухолевого генеза.
Критерии исключения:
1) несоответствие критериям включения;
2) гиперчувствительность или непереносимость исследуемых препаратов;
3) беременность;
4) пациенты с заболеваниями, затрудняющими оценку динамики свободнорадикального окисления и антиоксидантного статуса пациентов: фоновые воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, полипы, дивертикулы), онкологический процесс любой локализации в течение последних 3-х лет, ишемическая болезнь кишечника, специфическое поражение кишечника (туберкулез), прием глюкокортикоидов и цитостатиков, сахарный диабет, фоновые заболевания, сопровождающиеся анемией или лимфопенией, кахексия любого генеза;
5) любая острая хирургическая патология помимо кишечной непроходимости. Критерии досрочного исключения: отказ пациента, любое нарушение схемы лечения.
Все больные были разделены на четыре группы, рандомизация производилась методом закрытых конвертов [7]. В I группе (49 человек) больные получали традиционную комплексную терапию. Больным II группы (46 человек) во время операции вводили дополнительно внутривенно капельно рекомбинантную супероксиддисмутазу (Рексод ®, ГосНИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА ФГУП, Россия, регистрационный номер в Государственном реестре лекарственных средств РФ ЛСР-007164/09 от 10.09.2009 г.) в дозе 0,2 мг/кг. Больным III группы (46 человек) на фоне базисной терапии во время операции вводился внутривенно капельно перфторан (Перфторан®, ОАО НПФ «Перфторан», Россия, регистрационный номер в Государственном реестре лекарственных средств РФ PN001962/01-180512 от 07.08.2008 г.) в дозе 6 мл/кг. Пациенты IV группы (42 человека) получали дополнительно в процессе оперативного лечения внутривенно капельно перфторан (6 мл/кг) и рексод (0,2 мг/кг).
У всех больных в момент поступления, а также на 1, 3 и 6 сутки после операции определяли лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу (ЛИИ) [4]. О степени выраженности синдрома интоксикации также судили по уровню концентрации молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови [3]. Оценку активности процессов липопероксидации производили по изменению концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови по реакции с тиобарбитуровой кислотой [13]. Об интенсивности процессов свободнорадикального окисления судили по величине спонтанной хемилюминесценции (ХЛ) и железоиндуцированной ХЛ (высота быстрой вспышки (ВБВ), светосумма медленной вспышки (СМВ)) сыворотки крови [10]. Состояние антиоксидантной системы (АОС) крови оценивали по изменению активности супероксиддисмутазы (СОД) [8] и каталазы [15] эритроцитов. Нормальные значения всех вышеуказанных показателей были определены у 20 доноров.
Исследование было выполнено в соответствии с национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»). До включения в исследование у всех больных и доноров было получено добровольное письменное информированное согласие. Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента [7]. Для множественных сравнений с учетом поправки Бонферрони использовался критерий вероятности p ≤ 0,0125 [7].
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты обследования больных острой кишечной непроходимостью до операции продемонстрировали, что уровень большинства исследуемых показателей в указанный период превышали нормальные значения во всех исследуемых группах без существенных различий между ними. Состояние всех пациентов характеризовалось выраженным синдромом системного эндотоксикоза – уровень ЛИИ был выше нормы в 9–10,4 раза, а МСМ на 36–40 %. (табл. 1).
Таблица 1
Динамика показателей ЛИИ, МСМ
|
Группы |
Сутки |
|||
|
Исходный уровень |
1-е сутки |
3-и сутки |
6-е сутки |
|
|
ЛИИ, отн. ед., M ± m (Здоровые доноры (n = 20) – 1,0 ± 0,06) |
||||
|
I группа (n = 49) |
9,85 ± 1,811 |
10,26 ± 1.311 |
5,92 ± 0,791 |
1,66 ± 0,352 |
|
II группа (n = 46) |
9,08 ± 1,531 |
8,54 ± 1,961 |
4,54 ± 0,741,2 |
1,12 ± 0,152 |
|
III группа (n = 46) |
10,42 ± 1,631 |
8,72 ± 1,631 |
3,71 ± 0,941,2 |
1,08 ± 0,162 |
|
IV группа (n = 42) |
9,29 ± 2,051 |
7,94 ± 1,261 |
2,78 ± 0,82,3 |
0,88 ± 0,152 |
|
МСМ, усл. ед., M ± m (Здоровые доноры (n = 20) – 0,25 ± 0,002) |
||||
|
I группа (n = 49) |
0,34 ± 0,011 |
0,34 ± 0,021 |
0,3 ± 0,02 |
0,27 ± 0,03 |
|
II группа (n = 46) |
0,33 ± 0,011 |
0,29 ± 0,02 |
0,28 ± 0,03 |
0,23 ± 0,022 |
|
III группа (n = 46) |
0,34 ± 0,011 |
0,26 ± 0,03 |
0,26 ± 0,03 |
0,23 ± 0,012 |
|
IV группа (n = 42) |
0,35 ± 0,021 |
0,28 ± 0,04 |
0,26 ± 0,03 |
0,2 ± 0,042 |
Примечания: 1 – достоверно отличие от нормы (p ≤ 0,0125); 2 – достоверно отличие от исходного значения показателя (p ≤ 0,0125); 3 – достоверно отличие по отношению к I-й группе в одни и те же сроки исследования (p ≤ 0,0125).
Значительное повышение концентрации МДА на 434–482 % (табл. 2) свидетельствовало о мощности процессов липопероксидации, характерной для острой кишечной непроходимости [1]. Типичная для этого состояния высокая интенсивность процессов свободнорадикального окисления подтверждалась увеличением показателей спонтанной светимости на 138–152 %, высоты быстрой вспышки на 82–92 % и светосуммы медленной вспышки на 94–98 % (табл. 2).
Таблица 2
Динамика показателей МДА и хемилюминесценции сыворотки крови
|
Показатель |
МДА (мкмоль/л, M ± m) |
ХЛ, спонтанная светимость (у.е., M ± m) |
ХЛ, высота быстрой вспышки (у.е., M ± m) |
ХЛ, светосумма медленной вспышки (у.е., M ± m) |
|
|
Здоровые доноры (n = 20) |
2,18 ± 0,33 |
0,75 ± 0,04 |
1,49 ± 0,08 |
3,7 ± 0,37 |
|
|
I группа (n = 49) |
Исходный уровень |
11,64 ± 1,71 |
1,79 ± 0,341 |
2,71 ± 0,391 |
7,21 ± 1,031 |
|
1-е сутки |
15,17 ± 1,841 |
1,68 ± 0,281 |
2,62 ± 0,271 |
7,64 ± 0,981 |
|
|
3-и сутки |
9,61 ± 1,451 |
1,41 ± 0,211 |
2,39 ± 0,211 |
6,78 ± 0,481 |
|
|
6-е сутки |
5,54 ± 0,81,2 |
0,93 ± 0,12 |
1,66 ± 0,19 |
4,66 ± 0,51 |
|
|
II группа (n = 46) |
Исходный уровень |
12,13 ± 1,591 |
1,84 ± 0,371 |
2,81 ± 0,441 |
7,27 ± 0,811 |
|
1-е сутки |
11,34 ± 1,821 |
1,25 ± 0,21 |
2,01 ± 0,46 |
4,92 ± 0,74 |
|
|
3-и сутки |
8,24 ± 0,641 |
0,99 ± 0,14 |
1,88 ± 0,33 |
4,29 ± 0,462,3 |
|
|
6-е сутки |
3,96 ± 0,812 |
0,84 ± 0,17 |
1,67 ± 0,14 |
3,88 ± 0,522 |
|
|
III группа (n = 46) |
Исходный уровень |
12,43 ± 1,041 |
1,92 ± 0,361 |
2,84 ± 0,361 |
7,18 ± 1,091 |
|
1-е сутки |
12,35 ± 1,481 |
1,38 ± 0,151 |
2,39 ± 0,42 |
5,31 ± 0,85 |
|
|
3-и сутки |
7,34 ± 0,721,2 |
0,83 ± 0,132 |
1,56 ± 0,232 |
3,92 ± 0,553 |
|
|
6-е сутки |
3,66 ± 0,732 |
0,71 ± 0,162 |
1,61 ± 0,212 |
3,72 ± 0,532 |
|
|
IV группа (n = 42) |
Исходный уровень |
12,68 ± 0,891 |
1,89 ± 0,391 |
2,87 ± 0,451 |
7,33 ± 1,021 |
|
1-е сутки |
10,95 ± 1,211 |
1,21 ± 0,111 |
2,05 ± 0,47 |
4,77 ± 0,65 |
|
|
3-и сутки |
6,21 ± 0,841,2 |
0,78 ± 0,093 |
1,61 ± 0,173 |
3,68 ± 0,412,3 |
|
|
6-е сутки |
3,12 ± 0,462,3 |
0,68 ± 0,122 |
1,52 ± 0,182 |
3,56 ± 0,562 |
|
Примечания: 1 – достоверно отличие от нормы (p ≤ 0,0125); 2 – достоверно отличие от исходного значения показателя (p ≤ 0,0125); 3 – достоверно отличие по отношению к I-й группе в одни и те же сроки исследования (p ≤ 0,0125).
Выраженная активация липопероксидации и процессов свободнорадикального окисления сопровождалась угнетением системы антиоксидантной защиты, что проявлялось снижением активности СОД эритроцитов на 36,5–39,4 % и небольшим падением активности каталазы во всех группах (табл. 3).
Таблица 3
Динамика показателей активности СОД и каталазы эритроцитов (усл.ед./г Hb, M ± m)
|
Показатель |
СОД |
Каталаза |
Каталаза/СОД |
|
|
Здоровые доноры (n = 20) |
154,9 ± 31,7 |
391,3 ± 47,8 |
2,25 ± 0,13 |
|
|
I группа (n = 49) |
Исходный уровень |
94,1 ± 7,2 |
379,1 ± 10,4 |
4,19 ± 0,281 |
|
1-е сутки |
100,7 ± 7,7 |
342,2 ± 15,9 |
3,53 ± 0,281 |
|
|
3-е сутки |
99,6 ± 8,5 |
361,3 ± 12,3 |
3,63 ± 0,311 |
|
|
6-е сутки |
102 ± 9,2 |
396,4 ± 37,5 |
4,16 ± 0,461 |
|
|
II группа (n = 46) |
Исходный уровень |
93,9 ± 6,9 |
347,5 ± 17,7 |
3,82 ± 0,361,2 |
|
1-е сутки |
121,4 ± 10,9 |
331,3 ± 25,8 |
2,77 ± 0,17 |
|
|
3-е сутки |
137,4 ± 11,92,3 |
358,3 ± 17,8 |
2,76 ± 0,31 |
|
|
6-е сутки |
156,9 ± 16,52,3 |
392,1 ± 34,3 |
2,65 ± 0,333 |
|
|
III группа (n = 46) |
Исходный уровень |
98,38 ± 6,4 |
374,2 ± 17,7 |
4,02 ± 0,431 |
|
1-е сутки |
120,1 ± 9,23 |
337,5 ± 15,7 |
2,98 ± 0,33 |
|
|
3-е сутки |
127,7 ± 11,4 |
357,6 ± 11,4 |
2,97 ± 0,29 |
|
|
6-е сутки |
140,1 ± 9,142,3 |
377,3 ± 34,1 |
2,82 ± 0,36 |
|
|
IV группа (n = 42) |
Исходный уровень |
97,8 ± 5,1 |
389,9 ± 30,2 |
4,01 ± 0,341 |
|
1-е сутки |
124,9 ± 17,4 |
364,9 ± 21,1 |
2,97 ± 0,231,2 |
|
|
3-е сутки |
134,4 ± 12,72,3 |
365,3 ± 24,9 |
2,79 ± 0,22 |
|
|
6-е сутки |
157,6 ± 19,12,3 |
417,8 ± 34,7 |
2,69 ± 0,262,3 |
|
Примечания: 1 – достоверно отличие от нормы (p < 0,0125); 2 – достоверно отличие от исходного значения показателя (p < 0,0125); 3 – достоверно отличие по отношению к I-й группе в одни и те же сроки исследования (p < 0,0125).
В 1-е сутки после операции в контрольной группе интенсивность процессов перекисного окисления липидов не претерпела существенных изменений и характеризовалась незначительным снижением показателей спонтанной светимости (СС), ВБВ, а также повышением СМВ на 5,6 % и уровня МДА и 30,3 %. Включение в комплексную терапию препарата на основе супероксиддисмутазы (2-я группа) привело к снижению СС на 47,2 %, ВБВ на 39,8 %, СМВ на 47,7 %. Применение перфторана (3-я группа) сопровождалось несколько менее выраженным уменьшением значений показателей свободнорадикального окисления – на 39,1; 18,8 и 35,2 % соответственно (табл. 2). Отмечена тенденция к снижению ЛИИ, МСМ (табл. 1), а также МДА (табл. 2) у пациентов 2–4 групп в отличие от контрольной. Активность СОД эритроцитов выросла на 29,3 % на фоне применения супероксиддисмутазы и на 22 % – при использовании перфторана (табл. 3). Наиболее существенные отличия в исследуемых показателях по сравнению с контролем отмечались в 4-й группе, где одновременно применялись рексод и перфторан. СС у больных этой группы снизилась на 56,2 %, ВБВ на 40 %, СМВ на 53,7 %, уровень МДА на 13,6 %.
Полученные результаты свидетельствуют, что в 1-е сутки после операции непосредственный антирадикальный эффект от применения рексода оказался несколько более выраженным по сравнения с перфтораном. По-видимому, это связано с двухфазным действием перфторорганических соединений, которые в первые часы незначительно усиливают генерацию активных форм кислорода фермент-субстратным комплексом перфторуглерод-цитохром P-450. Во вторую фазу снижение уровня перекисного окисления липидов обусловлено активацией энзимов антирадикальной защиты, ферментов коньюгации и повышением емкости систем водорастворимых антиоксидантов [9].
На 3-и сутки после операции медленнее всего происходила нормализация исследуемых показателей в контрольной группе, где уровень ЛИИ превышал норму на 492 %, МДА на 341 %, СС на 88 %, ВБВ на 60,4 %, СМВ на 83,2 %. Активность СОД эритроцитов оставалась на прежнем низком уровне. Обращает внимание, что у пациентов 4-й группы показатели ХЛ и МСМ достигли значений здоровых доноров. Уровень МДА в данной группе оставался все еще высоким, но был ниже на 53, 38 и 25 % по сравнению с 1-й, 2-й и 3-й группами соответственно.
При сравнении в данные сроки исследуемых показателей у больных 2-й и 3-й групп выявлен более низкий уровень активности липопероксидации у пациентов, получавших перфторан. Так, концентрация МДА в сыворотке крови у них была ниже на 10,9 %. Применение перфторана в сравнении с рексодом более интенсивно снижало уровень ЛИИ (на 18,3 %), а также СС (на 16,2 %), ВБВ (на 17 %) и СМВ (на 8,6 %). Анализируя полученные результаты, можно сделать заключение о более длительном антиоксидантном эффекте при использовании перфторана.
Также отмечался рост активности СОД у пациентов, получавших рексод, перфторан или их комбинацию на 46,3; 29,8 и 37,4 % от исходного уровня соответственно.
На 6-е сутки после операции установлена нормализация показателей хемилюминесценции, МСМ, а также АОС крови у пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп. Активность СОД у больных 2-й, 3-й и 4-й групп была выше в 1,5 раза по сравнению с 1-й группой и достигла нормальных значений. На фоне применения традиционной комплексной терапии (1-я группа) уровень СС превышал нормальные значения на 24 %, ВБВ – на 10,7 %, ВБВ – на 25,9 %. Средние значения ЛИИ и уровень МДА у пациентов первой группы превышали норму на 66 и 154 % соответственно.
Включение в комплексную терапию препаратов, обладающих противоишемическим и антиоксидантным действием, оказало не только положительное влияние на динамику окислительного стресса, но и привело к более благоприятному течению послеоперационного периода. Это проявлялось более ранним восстановлением моторно-эвакуаторной функции кишечника у пациентов во 2-й, 3-й и 4-й группах (на 2,71 ± 0,17, 2,63 ± 0,23 и на 2,52 ± 0,26 сутки после операции соответственно) по сравнению с контрольной группой, где парез кишечника разрешился на 3,54 ± 0,21 сутки после операции (p < 0,0125). Кроме того, зафиксировано меньшее количество осложнений во 2-й (19,6 %), 3-й (15,2 %) и 4-й (11,9 %) группах в отличие от контрольной – 24,5 % (табл. 4). Общая летальность снизилась с 10,2 % (в контрольной группе) до 6,52; 4,34 и 2,38 % во 2-й, 3-й и 4-й группах соответственно.
Таблица 4
Структура послеоперационных осложнений
|
Осложнения |
I группа |
II группа |
III группа |
IV группа |
|
n = 49 |
n = 46 |
n = 46 |
n = 42 |
|
|
Нагноение раны |
4 |
2 |
2 |
1 |
|
Серома послеоперационной раны |
2 |
2 |
3 |
0 |
|
Перфорация острых язв тонкой кишки |
1 |
1 |
0 |
1 |
|
Ранняя спаечная кишечная непроходимость |
2 |
2 |
1 |
1 |
|
Послеоперационная пневмония |
2 |
2 |
1 |
1 |
|
О. почечная недостаточность |
1 |
0 |
0 |
0 |
|
ТЭЛА |
0 |
0 |
0 |
1 |
|
Всего: |
12 (24,5 %) |
9 (19,6 %) |
7 (15,2 %) |
5 (11,9 %) |
Выводы
1. Острая кишечная непроходимость сопровождается развитием системного эндотоксикоза, активацией свободнорадикальных процессов сыворотки крови и снижением антиоксидантного статуса эритроцитов.
2. Использование в комплексном лечении больных с кишечной непроходимостью рекомбинантной супероксиддисмутазы позволяет получить более быстрый и выраженный антирадикальный эффект по сравнению с использованием перфторана, оказывающего более длительное антиоксидантное действие.
3. Комплексная терапия с сочетанным применением перфторана и рекомбинантной супероксиддисмутазы, направленная на улучшение микроциркуляции, а также стабилизирующая процессы окисления и антиоксидантной защиты, позволяет в более ранние сроки добиться разрешения энтеральной недостаточности и улучшить результаты лечения больных с острой кишечной непроходимостью.
Рецензенты:
Дёмин Д.Б., д.м.н., заведующий кафедрой факультетской хирургии, ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России, г. Оренбург;
Абрамзон О.М., д.м.н., профессор, заведующий 1 хирургическим отделением НУЗ ОКБ на ст. Оренбург ОАО «РЖД», г. Оренбург.
Работа поступила в редакцию 15.08.2013.