Менопаузальный метаболический синдром (ММС) является сегодня предметом пристального внимания ученых и врачей. Это связано с высокой распространенностью данного симптомокомплекса, риском возникновения сосудистых и диабетических осложнений [1, 2, 4, 5, 6]. Термин «метаболический синдром» был впервые введен в научный обиход Henefeld M. и Leonhardt W. в 1980 г. Ранее это состояние было известно под названиями «метаболический трисиндром» (Camus J.P., 1966) и «синдром изобилия» (Mehnert H., 1968). В 1988 г. Reaven G.M. предложил определение «метаболический синдромом Х», включив в это понятие тканевую инсулинорезистентность, дислипопротеинемию, абдоминальное ожирение и артериальную гипертензию (АГ). И лишь в конце 90-х годов прошлого столетия клиницистами начала обсуждаться проблема менопаузального метаболического синдрома (ММС). Значительно выше сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС [1, 9, 10]. Наличие ММС в 3–6 раз повышает риск развития как сахарного диабета (СД) 2-го типа, так и артериальной гипертонии (АГ) [1,7,10]. Дефицит эстрогенов приводит к развитию множества патологических состояний у пациенток менопаузального периода: сердечно-сосудистые заболевания, психоэмоциональные нарушения, урогенитальные проблемы и т.д.
В настоящее время имеются доказательные данные, свидетельствующие о том, что ЗГТ является эффективным и безопасным средством для лечения менопаузальных симптомов и профилактики долговременных дегенеративных заболеваний, таких как остеопоротические переломы, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, а также для снижения общей и сердечно-сосудистой смертности в четко обозначенной популяции женщин (в пери- и ранней постменопаузе) [3, 4, 5, 7, 9, 10].
При обследовании женщин с менопаузальным метаболическим синдромом чаще всего выявляются нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет (СД) 2 типа, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания и абдоминальное ожирение. Поэтому при выборе лекарственных средств для проведения долгосрочной терапии ММС крайне важно тщательно анализировать не только наличие и степень метаболических нарушений, но наличие различной сопутствующей патологии [2, 3, 5, 9].
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является наиболее эффективным и экономически выгодным фармакологическим методом профилактики и лечения ПМС.
Цель исследования: изучение клинической эффективности тиболона (Ледибон) при ММС.
Материалы и методы исследования
Проведено обследование 70 пациенток, находящихся в менопаузальном периоде в возрасте 48–60 (56,14 ± 0,44 лет) лет с продолжительностью менопаузы от 2 до 9 (5,97 ± 0,34 лет) лет. Основную группу составили 46 пациенток с наличием ММС, группу сравнения – 24 пациентки без признаков метаболического синдрома.
Критериями включения в исследование пациенток основной группы явились: наличие индекса массы тела (ИМТ) более 28 кг/м2, объем талии (ОТ) более 82 см, соотношение объема талии к объему бедер (ОБ) ОТ/ОБ > 0,8, СД 2 типа, уровень глюкозы крови натощак выше 6,7 ммоль/л, уровень гликолизированного гемоглобина (НbA1с) более 7 %.
Длительность заболевания СД у пациенток не превышала 7 лет, дебют его совпал с началом климактерического периода. У всех больных стадия заболевания соответствовала компенсации (34 %) или субкомпенсации (66 %). У 12 пациенток СД был впервые выявлен в процессе обследования. Диагноз «СД 2 типа» устанавливали на основании классификации и критериев ВОЗ. Осложнения СД были выявлены у 14 (30,4 %) женщин в виде микроангиопатии, а у 11 (23,9 %) – полинейропатии. Уровень гликированного гемоглобина в среднем по группе составил 8,24 ± 0,36 %. До включения в исследование 20 женщин получали сахароснижающую терапию препаратами из группы производных сульфанилмочевины (глибенкламид, глимепирид).
Сердечно-сосудистая патология имела место в 100 % случаев: у 39 (84,8 %) пациенток констатирована артериальная гипертензия, у 12 (26 %) – ИБС, у 29 (63 %) – атерогенная дислипидемия IIа типа, у 17 (37 %) – IV типа.
Тип дислипидемии определялся согласно классификации дислипидемий по Фридериксону, принятой ВОЗ (табл. 1)
Таблица 1
Классификация дислипидемий по Фридериксону, принятая ВОЗ
|
Тип дислипидемии |
Повышение содержания липопротеидов |
Повышение содержания липидов |
Риск развития атеросклероза |
|
I |
Хиломикроны |
Триглицериды, холестерин |
Не повышен |
|
IIa |
ЛПНП |
Холестерин (может быть в норме) |
Резко повышен, особенно коронарных артерий |
|
IIb |
ЛПНП и ЛПОНП |
Триглицериды, холестерин |
То же |
|
III |
ЛПОНП и ремнанты хиломикронов |
Триглицериды, холестерин |
Значительно повышен, особенно для коронарных и периферических артерий |
|
IV |
ЛПОНП |
Триглицериды, холестерин (может быть в норме) |
Вероятно, повышен для коронарного атеросклероза |
|
VI |
Хиломикроны и ЛПОНП |
Триглицериды, холестерины |
Не ясно |
Для диагностики стенокардии проводились: тщательный анализ анамнестических данных и клиническое обследование. Наиболее важным признаком стенокардии напряжения явились возникновение неприятных ощущений в груди во время физической нагрузки и их исчезновение в покое либо после сублингвального применения нитроглицерина. Большинству пациентов для определения ограничений, связанных со стенокардией, проведены неинвазивные методы исследования: проба с физической нагрузкой под контролем ЭКГ (проба считается положительной в отношении ИБС, если возникают типичный для пациента дискомфорт в грудной клетке и/или характерные для ишемии изменения ЭКГ (горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента SТ > 1 мм). Результаты пробы указывали на тяжелое поражение коронарных артерий, если ишемические изменения на ЭКГ отмечались в первые 3 мин нагрузки или сохранялись в течение 5 мин после ее прекращения; глубина депрессии сегмента ST > 2 мм; во время нагрузки происходило снижение систолического АД (за счет индуцированного ишемией нарушения сократимости); развиваются выраженные желудочковые аритмии или пациентки не могли переносить нагрузку более 2 мин из-за сердечно-легочных ограничений; cтресс-эхокардиография – сочетание физической нагрузки с эхокардиографическим (ЭхоКГ) исследованием позволяло выявить вызванные физической нагрузкой зоны асинергии миокарда (как проявление транзиторной ишемии).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Российской Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» определение концентрации гликогемоглобина должно проводиться у каждого больного диабетом с регулярностью 4 раза в год [2, 5, 7]. При этом определены целевые значения HbA1c, достижение которых позволяет существенно снизить риск возникновения осложнений СД. Практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ и ВФД (Всемирная федерация диабета – International Diabetes Federation, IDF) рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена, при которой уровень гликогемоглобина (HbA1c) в крови составлял бы менее 7 % и даже ниже 6,5 % (при норме 6,0 %). Уровень НbA1с определялся с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5–6,2 %). У всех пациенток оценивали уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), а также содержание фибриногена и фибринолитическую активность крови. Исследования параметров кардиогемодинамики проводились с помощью ультразвуковой локации сердца на эхокардиографе фирмы «Toshiba» SSH. Суточное мониторирование систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) проводили с использованием портативного прибора – cистема суточного мониторирования Labtech ECH-3/ABP (Венгрия).
Ледибон назначался в дозе 2,5 мг 1 раз в день ежедневно в течение 48 недель. Гипогликемическая терапия проводилась препаратом «Метформин» по назначению эндокринолога по уровню глюкозы в крови натощак, дозы препаратов могли варьироваться. Всем пациентам была рекомендована программа рационального питания для больных СД 2 типа.
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование показателей сахара крови, значений показателей гликолизированного гемоглобина, а также соотношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) и динамика индекса массы тела на фоне приема тиболона представлены в табл. 2.
Таблица 2
Динамика показателей уровней глюкозы, HbA1c, ИМТ, соотношения ОТ/ОБ на фоне лечения препаратом «Ледибон»
|
Определяемые параметры |
Основная группа, n = 46 |
Контрольная группа, n = 24 |
||
|
Исходные показатели |
Через 6 мес. |
Через 12 мес. |
||
|
Глюкоза, ммоль/л |
8,02 ± 1,23 |
7,68 ± 1,02 |
7,22 ± 0,09*,** |
5,45 ± 0,03 |
|
HbA1c, % |
8,56 ± 1,03 |
8,03 ± 1,23 |
7,09 ± 1,42*,** |
6,46 ± 2,02 |
|
ИМТ, кг/м2 |
32,62 ± 2,34 |
32,12 ± 1,02 |
31,06 ± 0,24*,** |
28,4 ± 1,25 |
|
ОТ/ОБ |
1,02 ± 0,12* |
0,96 ± 0,06* |
0,95 ± 0,05*,** |
0,81 ± 0,06 |
Примечания:
*р < 0,05 (сравнение с исходными показателями).
**р < 0,05 (сравнение с показателями в контрольной группе).
На фоне применения заместительной гормональной терапии тиболоном отмечено достоверно значимое снижение уровней гликемии, HbA1c, ИМТ, соотношения ОТ/ОБ,что свидетельствует о полиэтиологичности заболевания, значимым звеном которого является снижение уровня эстрогенов.
Различные нарушения липидного спектра крови отмечались у всех обследуемых женщин основной группы (табл. 3).
Таблица 3
Изменения уровня липидов и липопротеидов на фоне применения препарата «Ледибон»
|
Определяемые параметры |
Основная группа, n = 46 |
Контрольная группа, n = 24 |
|
|
До лечения |
Через 12 месяцев |
||
|
Общий ХС, ммоль/л |
6,96 ± 0,16 |
5,86 ± 0,14** |
5,79 ± 2,12 |
|
ТГ, ммоль/л |
3,81 ± 0,02 |
2,72 ± 0,18 |
2,01 ± 1,12 |
|
ХС ЛПНП, ммоль/л |
4,98 ± 0,24 |
3,92 ± 0,28* |
3,91 ± 0,21 |
|
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,04 ± 0,04 |
1,08 ± 0,06 |
1,33 ± 1,22 |
|
Коэффициент атерогенности |
5,69 ± 0,31 |
4,43 ± 0,14* |
3,35 ± 0,02 |
Примечания:
*достоверность различий до и после лечения (р < 0,05);
**достоверность различий до и после лечения (р < 0,01).
До лечения определялись выраженные нарушения в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и снижения уровня ЛПВП. При применении препарата «Ледибон» в течение 12 месяцев отмечена положительная динамика по всем лабораторным показателям атерогенности. Снижение коэффициента атерогенности с 5,69 до 4,43 (в среднем на 10,7 %) свидетельствует о благоприятном воздействии тиболона на снижение уровня липидов и липопротеидов у больных в климактерическом периоде.
У 68 % обследованных женщин отмечалось тяжелое течение климактерического синдрома с числом приливов более 15 в сутки. Среди жалоб, предъявляемых пациентками, особое место принадлежит кардио-васкулярным симптомам. Появлению болей в области сердца обычно предшествовали признаки диэнцефальных нарушений в виде темноты в глазах, прилива жара к лицу, рукам, озноба или холодного пота, онемения конечностей, ощущения нехватки воздуха. Такая особая форма климактерического синдрома, называемая климактерической миокардиодистрофией, наблюдалась у 56 % пациенток. Субъективные ощущения подтверждались характерными изменениями биоэлектрической активности миокарда: нарушение периода реполяризации, а также функций автоматизма (бради- или тахикардия), возбудимости (желудочковые экстрасистолы) и проводимости (блокады ножек пучка Гиса). Так, синусовая тахикардия имела место в 68 % случаев, желудочковые экстрасистолы регистрировались у 18 % больных в начале исследования. Начало подъемов АД в пременопаузальном периоде имело место у 27,6 % женщин. Присоединение климактерического синдрома к развившейся в пременопаузальном периоде АГ заметно ухудшало ее течение. На фоне лечения тиболоном значительно снизились признаки диэнцефальных нарушений (на 87 %), частота синусовых тахикардий через год лечения составила 34 %, а желудочковые экстрасистолы регистрировались у 14,5 % пациенток.
При оценке показателей эхокардиографии выявлены достоверные отличия между показателяими ЭХО-КГ (конечный диастолический размер левого желудочка, конечный систолический размер левого желудочка, толщина задней стенки ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки, конечный диастоличский и конечный систолические объемы, масса миокарда и фракция выброса) у женщин менопаузального возраста без метаболического синдрома от таковых показателей у женщин в основной группе.
На фоне терапии препаратом «Ледибон» отмечена тенденция в улучшении данных показателей, по ряду критериев – статистически значимая (табл. 4)
Таблица 4
Изменение параметров кардио- и гемодинамики на фоне терапии Ледибоном
|
Параметры |
Контрольная группа, n = 24 |
Основная группа, n = 46 |
|
|
До лечения |
Через 12 мес. |
||
|
Конечный диастолический размер левого желудочка (ЛЖ), см |
4,52 ± 1,17 |
5,84 ± 0,04 |
5,44 ± 0,42* |
|
Конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ), см |
2,97 ± 1,41 |
3,95 ± 0,43 |
3,64 ± 0,22* |
|
Толщина задней стенки ЛЖ, см |
0,90 ± 0,02 |
0,96 ± 0,06 |
0,92 ± 0,04** |
|
Толщина межжелудочковой перегородки, см |
0,94 ± 0,05 |
1,32 ± 0,04 |
1,24 ± 0,07* |
|
КД об (мл) |
130,4 ± 5,31 |
136,2 ± 3,14 |
133,1 ± 0,64* |
|
КС об (мл) |
45,5 ± 0,34 |
48,6 ± 3,04 |
46,9 ± 1,83 |
|
Масса миокарда ЛЖ, г |
128 ± 8,4 |
133,4 ± 8,6 |
131,2 ± 6,4 |
|
Фракция выброса, % |
60,2 ± 2,06 |
54,7 ± 6,3 |
56,5 ± 2,78* |
Примечания:
* достоверность различий до и после лечения (р < 0,05)
** достоверность различий до и после лечения (р < 0,01).
Сопоставление данных эхокардиографических показателей со значениями HbA1с и индексом ОТ/ОБ, уровнем общего холестерина и гликемии позволило установить высокую степень их корреляции, что свидетельствует о взаимосвязи гипертрофии миокарда и метаболизмом липидов и углеводов у пациенток менопаузального возраста с метаболическим синдромом.
Выводы
1. Использование препарата «Ледибон» при менопаузальном метаболическом синдроме в течение 12 недель положительно влияет на показатели гликемического профиля, что, в свою очередь, приводит к снижению индекса массы тела и уменьшению соотношения объема талии к объему бедер.
2. Заместительная гормональная терапия тиболоном выявила положительное влияние его на атерогенные показатели крови: снижение общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, снижение коэффициента атерогенности, повышение уровня липопротеинов высокой плотности.
3. Изменения показателей ЭХО-КГ у пациенток с ММС свидетельствуют о взаимосвязи нарушений кардио- и гемодинамики с изменениями липидного спектра крови, уровнем гипергликемии и показателями абдоминального ожирения (индекс массы тела и соотношение объема талии к объему бедер).
4. На фоне длительной терапии Ледибоном отмечаются положительные изменения параметров кардио- и гемодинамики.
Рецензенты:
Архангельский С.М., д.м.н., профессор, главный врач, ГУЗ «Перинатальный центр», г. Саратов;
Василенко Л.В., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения РФ, г. Саратов.
Работа поступила в редакцию 18.03.2013.