Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн новых случаев рака лёгких, из них 58 % приходится на развитые страны (Давыдов М.И., 2008). Новосибирская область относится к регионам с устойчиво высокими показателями заболеваемости раком лёгких – 331,5 на 100 000 населения (Чиссов В.И. и др., 2012). Ряд исследователей пришли к однозначному выводу о патогенетически значимом влиянии интерлейкинов на возникновение, развитие и течение многих онкологических заболеваний, напрямую связанном с изменениями в иммунобиохимическом гомеостазе организма (Бережная Н.М., 2009). Изучение уровня некоторых интерлейкинов (IL-1, IL-6) у онкологических больных показало наличие корреляции высоких цифр изучаемых интерлейкинов с частотой метастазирования, также имеется ряд свидетельств о неблагоприятном прогнозе течения заболевания при повышении уровня интерлейкина-6 (O’Shaughnessy J.A., 2008, Н.М. Бережная, 2000). Несмотря на несомненную роль интерлейкинов, в частности, провоспалительных цитокинов, в патогенетических механизмах возникновения злокачественных новообразований, накопленный богатый опыт исследователей, опубликованный в отечественной и зарубежной литературе, не дает однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их концентраций при онкологической патологии, а также формировании иммуно-воспалительной реакции после массивных оперативных вмешательств по поводу рака лёгких.
С целью изучения особенностей воспалительного процесса в ближайшем послеоперационном периоде у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких, а также для оценки влияния на воспалительный процесс лимфотропных методик нами были определены концентрации интерлейкинов ИЛ-lβ, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови 96 пациентов до и после оперативного вмешательства. Для выявления вероятных изменений в цитокиновом профиле при раке лёгкого нами также проведено определение содержания вышеперечисленных цитокинов и ЦИК в сыворотке крови 20 «практически здоровых лиц».
Материалы и методы исследования
Все 96 пациентов были прооперированы по поводу рака лёгкого в объёме билобэктомии, пульмонэктомии либо лобэктомии. Распределение видов операций в группах исследования было равномерным. Пациенты распределялись по трём группам. 1-я основная группа – в периоперационном периоде пациенты получали пролонгированную региональную лимфотропную антибактериальную терапию в виде межостистых лимфотропных инъекций. 2-я группа – основная – антибактериальная терапия осуществлялась в виде субксифоидальных лимфотропных инъекций. 3-я группа (контрольная) – пациенты этой группы получали лечение и подготовку к операции по стандартным протоколам согласно медико-экономическим стандартам.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования (табл. 1) показали, что значение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-1β в сыворотке крови пациентов с раком лёгкого в 4,7 раза превышало значение показателя в группе «практически здоровых лиц» (p < 0,01). Аналогичная динамика была выявлена при определении содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6, с повышенными концентрациями которого связывается неблагоприятный прогноз течения опухолевого процесса. Его концентрации в сыворотке крови пациентов с раком лёгкого более чем в 7,8 раз превышали значения концентраций этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц (p < 0,01). Значение концентраций провоспалительного интерлейкина ИЛ-8, повышение уровней которого связывают с активацией местного деструктивно-воспалительного процесса, в сыворотке крови пациентов с раком лёгкого более чем в 12 раз превышали значения концентраций этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц (p < 0,01). Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов с раком лёгкого превышало более чем в 2,5 раза концентрации этого интерлейкина в группе «практически здоровых лиц» (p < 0,01). Определение интегрального показателя активации гуморального звена иммунной системы – ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого позволило зафиксировать достоверное (p < 0,05) повышение их уровня более чем 3 раза в сравнении со значениями у «практически здоровых лиц».
Таблица 1
Содержание ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов до оперативного лечения и «практически здоровых лиц» (M ± m)
|
Показатели |
Пациенты с раком лёгкого(n = 96) |
«Практически» здоровые лица (n = 20) |
|
ИЛ-1β, пг/мл |
242,3 ± 12,11 |
51,4 ± 8,9 |
|
ИЛ-4, пг/мл |
75,1 ± 6,71 |
29,1 ± 3,9 |
|
ИЛ-6, пг/мл |
272,1 ± 19,61 |
34,7 ± 6,2 |
|
ИЛ-8, пг/мл |
390,1 ± 18,11 |
31,4 ± 4,6 |
|
ИНФ-g, пг/мл |
24,3 ± 2,8 |
29,1 ± 3,9 |
|
ЦИК, усл. ед. |
176 ± 101 |
54 ± 8,7 |
Примечание. 1 – достоверно отличается от группы «практически здоровых лиц» (р < 0,01).
Следующим этапом исследования было выяснение особенностей в динамике регистрируемых цитокинов в ближайшем послеоперационном периоде в зависимости от использованных протоколов ведения периоперационного периода.
При сравнительном анализе динамики основного провоспалительного цитокина ИЛ-1β было установлено, что наибольшее достоверное его снижение от исходных данных было выявлено в 1 группе пациентов (почти в 1,5 раза). Концентрация ИЛ-1β в этой группе была достоверно ниже его содержания во 2-й основной и контрольной группах на 7 сутки послеоперационного периода. Необходимо отметить, что концентрации изучаемого цитокина в этой группе исследования все же оставалась достоверно выше, чем в группе «практически здоровых лиц» (табл. 2).
При оценке динамики концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-4, являющегося индуктором гуморального звена иммунной системы и аутоиммунного реагирования, выяснилось, что достоверное его снижение от исходных данных происходит в 1-й и в 2-й основных группах пациентов, в которых в качестве дополнительного метода лечения использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. Концентрация ИЛ-4 в этих группах была достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода, но превышало значения, полученные в группе «практически здоровых лиц» (табл. 2).
Оценка динамики ИЛ-6, значимого участника развития воспаления, участвующего в его хронизации и развитии опухолевой прогрессии, показала, что достоверное его снижение от исходных данных происходит в 1-й и в 2-й основных группах пациентов, в которых в качестве дополнительного метода лечения использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. Концентрация ИЛ-6 в этих группах была достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (табл. 2), однако превышала нормативные показатели, зарегистрированные в группе «практически здоровых» лиц.
При изучении динамики концентраций ИЛ-8, являющегося хемоаттрактантом для многих клеток иммунной системы и значимым участником развития процессов деструкции и воспаления, были получены данные, представленные в табл. 2.
Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений в этой группе до оперативного лечения более чем в 2,5 раза и достоверно от неё отличалась, но показатели оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых лиц». В сравнении с данными 2-й основной группы не имелось статистически достоверных отличий. Цифры, полученные в контрольной группе в эти сроки исследования, существенно превышали данные, полученные в основных группах (р < 0,01).
При оценке динамики концентраций ключевого индуктора иммунного реагирования, играющего значимую роль в развитии противоопухолевого иммунитета – ИНФ-g, были получены данные, представленные в табл. 2. Полученные показатели свидетельствовали о незначительных изменениях концентрация ИНФ-g до и после оперативного лечения. Концентрации изучаемого цитокина оставались в границах нормативных значений. Концентрация ИНФ-g в сыворотке крови пациентов всех групп исследования на 7-е сутки послеоперационного периода не имела статистически достоверных отличий между группами.
Динамика содержания интегрального показателя активации гуморального звена иммунной системы – циркулирующих иммунных комплексов, отражающих выраженность образования комплексов антиген-антитело, в сыворотке крови пациентов продемонстрировала имеющиеся закономерности. В целом она повторяла наблюдаемые изменения основных цитокинов. Было установлено, что достоверное снижение ЦИК от исходных данных происходит в 1-й и в 2-й основных группах пациентов, в качестве дополнительного метода лечения у которых использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. Уровень содержания ЦИК в этих группах был достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода и превышал нормативные границы. Цифры, полученные в основных группах в эти сроки послеоперационного периода, между собой статистически значимых отличий не имели. (табл. 2).
Таблица 2
Содержание ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови пациентов на 7-е сутки после операции и «практически здоровых лиц» (M ± m)
|
Показатели |
Группы исследования |
|||
|
1 основная группа (n = 30) |
2 основная группа, (n = 34) |
3 контрольная группа (n = 32) |
«Практически здоровые лица» (n = 20) |
|
|
ИЛ-1β, пг/мл |
156,3 ± 11,92,3,4 |
204,4 ± 16,61,4 |
211,1 ± 17,11,4 |
51,4 ± 8,91,2,3 |
|
ИЛ-4, пг/мл |
42,1 ± 6,63,4 |
49,6 ± 7,53,4 |
69,6 ± 9,11,4 |
29,1 ± 3,91,2,3 |
|
ИЛ-6, пг/мл |
191,5 ± 32,23,4 |
151,6 ± 24,43,4 |
297 ± 28,31,2,4 |
34,7 ± 6,21,2,3 |
|
ИЛ-8, пг/мл |
142,6 ± 22,13,4 |
119 ± 24,93,4 |
544 ± 29,51,2,4 |
31,4 ± 4,61,2,3 |
|
ИНФ-g,пг/мл |
26,8 ± 4,8 |
24,2 ± 3,8 |
27,1 ± 4,6 |
29,1 ± 3,9 |
|
ЦИК,усл. ед. |
132 ± 12,13,4 |
126 ± 11,83,4 |
163 ± 10,31,2,4 |
54,0 ± 8,71,2,3 |
Примечания: 1 – достоверно отличается от 1 группы (р < 0,01), 2 – достоверно отличается от 2 группы (р < 0,01), 3 – достоверно отличается от 3 группы (р < 0,01), 4 – достоверно отличается от группы «практически здоровых лиц» (р < 0,01).
В результате проведённого исследования было показано, что в патогенезе опухолевого процесса у пациентов до оперативного лечения по поводу рака лёгкого отмечается достоверное повышение концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови, что свидетельствует об активности воспалительно-деструктивного процесса. Это, вероятно, связано с процессами опухолевой прогрессии. Выявленные нормативные значения важнейшего эндогенного иммуномодулятора, участвующего в индукции клеточного иммунитета, способного активировать ЕК-клетки и клеточную цитотоксичность – ИНФ-g, свидетельствуют о выраженном снижении противоопухолевых резервов организма и подтверждают предположения, что снижение концентраций этого интерлейкина связано с возникновением и развитием опухолевых процессов. Также у обследованных пациентов было выявлено достоверное нарастание содержания ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови, которое можно расценивать как активацию гуморального звена иммунной системы, направленную на утилизацию продуктов клеточного распада, обладающих антигенной структурой, а повышение концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-4 может быть связано с попыткой компенсации активности воспалительного процесса.
Таким образом, в ближайшем послеоперационном периоде у пациентов, пролеченных по поводу по поводу рака лёгких, имеются признаки выраженного воспалительного процесса, выражающиеся в существенных сдвигах цитокинового профиля – увеличении концентраций ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Особенностью течения воспалительного процесса после операций по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции является быстрое купирование его проявлений, что подтверждается достоверным снижением основного провоспалительного цитокина ИЛ-1β, провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 а также ИЛ-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов основных групп в отличие от динамики этих цитокинов в контрольной группе. Это доказывает клиническую эффективность введения в лимфатический регион лёгких антибиотика путем межостистых или субксифоидальных инъекций в периоперационном периоде у пациентов, оперированных по поводу рака лёгкого. Также представляется обоснованным исследование уровней ЦИК, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в динамике для оценки степени выраженности воспалительного процесса и контроля эффективности проводимого лечения в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких.
Рецензенты:
Красильников С.Э., д.м.н., профессор кафедры онкологии Новосибирского государственного медицинского университета, г. Новосибирск;
Шевела А.И., д.м.н., профессор, научный руководитель Центра новых медицинских технологий в Академгородке, г. Новосибирск.
Работа поступила в редакцию 16.04.2013.