Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

SYNTHESIS AND PROPERTIES OF 2-METHYL AND 2-STYRYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC ACIDS

Dubrovin A.N. 1 Mikhalev A.I. 1 Ukhov S.V. 1 Danilov Y.L. 1 Vakhrin M.I. 1 Tikhonova N.E. 1
1 Perm State Pharmaceutical Academy
6-R-2-methylquinoline-4-carboxylic acids were prepared by reaction of 6-R-isatin with acetone in alkaline medium. 6-R-2-styrylquinoline-4-carboxylic acids were synthesized by the reaction of 2-methylquinoline-4-carboxylic acids with aromatic aldehydes in the presence of acetic anhydride (method A) or piperidine (method B) catalyst. The quantum chemical geometry molecule optimizations of 2-methylquinoline-4-carboxylic acid were obtained by calculations using the Gaussian 03W program package. Quantum-chemical calculations have been found to be useful to investigate the reaction mechanism for obtaining 6-R-2-styrylquinoline-4-carboxylic acids. The structures of the synthetic compounds 6-R-2-methyl-6-R-2-styrylquinoline-4-carboxylic acids have deduced by spectroscopic techniques. The purity of the compounds was confirmed by TLC. The physicochemical properties resulting products 6-R-2-methyl- 6-R-2-styrylquinoline-4-carboxylic acids were determined. Developed methods of synthesis 6-R-2-styrylquinoline-4-carboxylic acid can be used in preparative organic chemistry for preparation potentially biologically active quinoline series compounds.
2-methyl-
6-R-2-styrylquinoline-4-carboxylic acids
acid and base catalysis
quantum-chemical calculations
1. Gulakova E.N., Sitin A.G., Kuzmina L.G., Fedorova O.A. Sintez i struktura stirilzameschennyih azinov // Zhurnal organicheskoy khimii 2011. T. 47. Vyip. 2. pp. 253–260.
2. Zemtsova M.N., Trakhtenberg P.L., Galkina M.V. Metodika polucheniya 2-metilkhinolin-4-karbonovyih kislot // Zhurnal organicheskoy khimii 2003. T. 39. no. 12. pp.1874.
3. Lipkin A.E., Bespalova Zh.P. Sintez na osnove 2-metil-4-khinolinkarbonovoy kislotyi // Khimiko-farmacevticheskij zhurnal 1970. T. 4. no. 1. pp. 24–26.
4. Sergeev N.M. SpektroskopiyaYaMR. M.: Izd-vo Moskovskogo un-ta, 1981. 279 p.
5. Sukhova N.M., Lukevits E. Novyiy antibakterialnyiy preparat khinifuril // Khimiko-farmacevticheski jzhurnal. 1991. T. 25. no. 12. pp. 75–77.
6. Ukhov S.V., Konshin M.E. Issledovanie naftiridinov. 14* Anilidyi 2-metilkhinolin-3-karbonovoy kislotyi i sintez na ih osnove 2-zameschennyih 2-okso-3-fenil-1,2,3,4-tetragidrobenzo[b]-1,6-naftiridinov // Himija geterociklicheskih soedinenij 1989. no. 2. pp. 238–240.
7. Yanborisova O.A., Konshina T.M., Rabotnikov Yu.M., i dr. Sintez i protivovos-palitelnaya aktivnost 2-arilaminotsinkhoninovyih kislot i amidov 1,2-digidro-2-oksotsinkhoninovoy kislotyi // Khimiko-farmacevticheskij zhurnal. 1995. T. 29. no. 6. pp. 32-33.
8. Gaussian 03W, Revision D.01, M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, J.R. Cheeseman, J.A. Montgomery, Jr., T. Vreven, K.N. Kudin, J.C. Burant, J.M. Millam, S.S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G.A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J.E. Knox, H.P. Hratchian, J.B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A.J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J.W. Ochterski, P.Y. Ayala, K. Morokuma, G.A. Voth, P. Salvador, J.J. Dannenberg, V.G. Zakrzewski, S. Dapprich, A.D. Daniels, M.C. Strain, O. Farkas, D.K. Malick, A.D. Rabuck, K. Raghavachari, J.B. Foresman, J.V. Ortiz, Q. Cui, A.G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B.B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R.L. Martin, D.J. Fox, T. Keith, M.A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P.M.W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M.W. Wong, C. Gonzalez, and J.A. Pople, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
9. Ogata Y., Kawasaki A., Hirata H. Condensation of 2-Methylquinoline with Benzaldehydes in Acetic Anhydride // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1972. Part 2, no. 9. рр. 1120–1124.

Гетероциклическая система хинолина является основой многих синтетических лекарственных средств. Перспективным направлением является поиск новых биологически активных веществ (БАВ) в ряду хинолин-4-карбоновой (цинхониновой) кислоты, среди которых выявлены соединения с различной активностью. Малоизученными являются 2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты и их амиды. Среди данного ряда соединений в медицинской практике используется хиноксидин (хинифурил) в качестве антибактериального средства. [5]. Синтезированные 2-(2-R-винил)-4-хинолинкарбоновые кислоты в исследованиях показали слабую противомикробную активность по отношению к микроорганизмам кишечной группы [3]. Структурные аналоги данных соединений 2-ариламиноцинхониновые кислоты при биологических испытаниях на животных показали противовоспалительную активность [7]. Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что среди производных хинолин-4-карбоновой кислоты имеются биологически активные вещества.

Целью исследования является разработка методик синтеза новых биологически активных соединений в ряду производных цинхониновой кислоты на основе 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот в реакции с ароматическими альдегидами, изу­чение их физико-химических свойств. С целью поиска новых биологически активных веществ представляло интерес осуществить синтез 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот для последующего изучения противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активности.

Материалы и методы исследования

Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами анализа. ЯМР 1Н-спектры записаны на спектрометре ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, (300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. Ход реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 в системе «углерод четыреххлористый /ацетон» (3:1), пятна детектировали парами йода. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным литературы, 2-стирилхинолины могут быть получены конденсацией метильных производных хинолина с ароматическим альдегидами в присутствии основных или кислотных катализаторов. Наиболее часто в реакции в качестве катализаторов используются: пиперидин, уксусная кислота–толуол, уксусный ангидрид. В работе [6] нами показано, что конденсация замещенных амидов 2-метилхинолин-3-карбоновых кислот с ароматическими альдегидами успешно протекает при нагревании исходных веществ при температуре 170–175 °С в п-ксилоле в течение 5 часов с образованием замещенных амидов 2-стирилхинолин-3-карбоновой кислоты. В настоящей работе с целью изучения вероятного механизма, выбора оптимальных условий протекания реакции нами были получены 2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты (1–3). 6-H-2-метил- и 6-бром-2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты соединения (1,3) получены по методу [2], их константы соответствуют литературным данным.

Методика получения 6-хлор-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты (2)

К 10,0 г (0,07 моль) 5-хлоризатина прибавляют 61,0 г (1,05 моль) ацетона и 60 г 33 % водного раствора KOH, нагревают на водяной бане с обратным холодильником 8 часов. Остаток обрабатывают 10 % раствором НСI, отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 5-хлор-2-метилхинолин-4-карбоновую кислоту (2). С11H8CINO2. Т пл., 262–263. °С. Выход 11,7 г (78 %).

Структура 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновых кислот (соединений 1-3) подтверждена данными ЯМР1Н – спектров (табл. 1).

Таблица 1

Спектральные характеристики 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновых кислот

Соединение

R

ЯМР Н1-спектр δ, м.д.:

3Н, СН3, с

С3 Н, с

HetH, м

1H, COOH, c. уш.

1.

Н

2,73

7,83

7,61–8,68

13,83

2.

CI

2,72

7,92

7,77–8,76

13,90

3.

Br

2,72

7,91

7,87–8,92

13,96

Взаимодействие между ароматическими альдегидами и 2-метилазинами протекает по типу альдольно-кротоновой конденсации. В качестве метиленового компонента в реакции можно использовать α- и γ-метилпиридины, α- и γ-метилхинолины, проявляющие С–Н кислотность. Синтез, механизм реакции в условиях кислотного и основного катализа, структура 2-стирилзамещенных азинов приведены в работах [1, 9].

Полученные 2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты нами были использованы в дальнейших исследованиях. Для изучения реакционной способности 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты проведены квантово-химические расчеты с использованием пакета программ

GAUSSIAN 03W [8] неэмпирическим методом Хартри–Фока RHF/6-31 G (d) с полной оптимизацией геометрических параметров молекулы. Установлено (рисунок), что на гетероатоме азота, углероде метильной группы, на кислороде карбонильной группы имеются отрицательные заряды соответственно: 0,035; 0,073; 0,330, а на углероде карбонильной группы положительный заряд 0,406 в единицах заряда электрона. Эти данные свидетельствуют о реакционной способности метильной группы в 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоте.

pic_78.wmf

Заряды на атомах в 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоте

В структуре 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот важное значение имеет наличие гетероатома азота и карбоксильной группы в положении С4 хинолинового кольца, которые обладают электроноакцепторными свойствами. Предполагаемый механизм реакции ароматического альдегида с 2-метилцинхониновой кислотой, вероятно, протекает через стадию образования 2-β-оксиэтильного производного, которое при отщеплении воды преобразуется в соответствующее стирильное производное. Роль основных и кислотных катализаторов, по-видимому, заключается в образовании промежуточного карбаниона, который атакует атом углерода карбонильной группы соответствующего ароматического альдегида. Проведенные расчеты зарядов на атомах 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты подтверждают предполагаемый механизм реакции с ароматическими альдегидами в условиях кислотного или основного катализа.

В настоящей работе с целью выбора оптимальных условий протекания реакции с участием исходных веществ нами были получены 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты в условиях кислотного и основного катализа по следующей схеме.

pic_79.wmf

R1 = H; (1)

R1 = CI; (2)

R1 = Br; (3)

R1 = Br; R2 = C6H4NO2-4; (4)

R1 = Br;

R2 = C6H3OH-2-NO2-4; (5)

R1 = Br; R2 = С6Н4Br-3; (6)

R1 = Br; R2 = C6H4Br-4; (7)

R1 = H;

R2 = C6H3OH-2-NO2-4; (8)

R1 = H; R2 = C6H4Br-3; (9)

R1 = Br; R2 = C6H3(OH)2-2,4; (10)

R1 = Н; R2 = С6Н3(ОН)2-3,4; (11)

R1 = Br; R2 = C6H3OH-2-Br-5; (12)

R1 = Br; R2 = C6H3OH-4-OCH3-3. (13)

Полученные соединения (4)–(13) – это бесцветные кристаллические вещества светло-желтого цвета, нерастворимые в воде и растворимые при нагревании в диоксане и ДМФА, их характеристики приведены в табл. 2.

Таблица 2

Характеристики 6-R1-2-R2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот(4-13)

Соединение

R1

R2

Брутто-формула

Т.пл., °С

Выход, %

R*f

метод А

метод Б

4.

Br

C6H4NO2-4

C18H11BrN2O4

312-313

80

85

0,46

5.

Br

C6H3OH-2-NO2-4

С18Н11BrN2O5

> 350

80

0,36

6.

Br

C6H4Br-3

С18Н11Br2NO2

165-168

77

81

0,43

7.

Br

C6H4Br-4

С18Н11Br2NO2

305-306

78

82

0,45

8.

Н

C6H3OH-2-NO2-4

C18H12N2O5

318-320

76

75

0,37

9.

H

C6H4Br-3

С18Н12BrNO2

139-140

78

83

0,44

10.

Br

C6H3(OH)2-2,4

С18Н12BrNO4

226-228

82

0,27

11.

Н

С6Н3(ОН)2-3,4

С18Н13NO4

288-289

72

83

0,46

12.

Br

C6H3OH-2-Br-5

С18Н13Br2NO3

300-301

82

0,32

13.

Br

C6H3OH-4-OCH3-3

С19Н14Br2NO4

238-240

80

0,36

Примечание. *в системе «углерод четыреххлористый – ацетон» (3:1).

Структура полученных соединений (1–13) подтверждена данными ЯМР Н1-спектров. В спектрах ЯМР соединений (1–3, табл. 1) характерным является наличие сигнала протона при С3 атоме хинолинового цикла при 7,83–7,92 и аналогично для (4–13) в области 8,19–8,32 м.д. виде синглета.

Общая методика получения производных 6-R1-2-R2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот (4–13)

(Метод А). Смесь 1,87 г (0,01 моль) 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты, 0,01 моль ароматического альдегида и 5 мл уксусного ангидрида кипятят в течение 4 часов, охлаждают, выливают в холодную воду. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, эфиром и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают соединения 4, 6–9, 11.

(Метод Б). Смесь 1,87 г (0,01 моль) 2-метилцинхоновой кислоты, 0,01 моль соответствующего альдегида, 3–5 кап пиперидина, 3 мл п-ксилола нагревают 5 часов при 140–150 °С. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают соединения 4–13.

В результате проведенных опытов было установлено, что 2-стирилзамещенные хинолин-4-карбоновых кислот образуются с более высокими выходами по методу Б, чем по методу А.

По данным литературы, стирилзамещенные азинов в различных растворителях могут существовать в форме цис- или трансизомеров. Определение формы изомеров можно установить на основании данных ЯМР-спектров [4], где константы спин-спинового взаимодействия колеблются для цис-изомеров в пределах 6–12, а транс-изомеров 10–19 Гц.

В работах [1] на основании данных спектроскопии ЯМР показано, что производные 2-стирилхинолина и 2-стирилхиноксалина существуют виде транс-изомеров, а их константы спин-спинового взаимодействия составляют около 16 Гц.

В спектрах ЯМР-соединений (4–13) имеются сигналы протонов δ, м.д.: связи Het–СН = СН–Ar при 7,35–8,09 д; группа линий ароматических и гетероциклических протонов в области 6,96-8,76; карбоксильной группы при 12,10–13,87 уш. с. На основании данных ЯМР-Н1-спектров соединений и найденных значений J = 16,0–16,5 Гц можно предположить, что данные соединения существуют в виде транс-изомеров в данном растворителе.

Выводы

1. В ходе проведенного исследования установлено, что при взаимодействии 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии катализаторовт – уксусного ангидрида (метод А) или пиперидина (метод Б) – образуются соответствующие 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты.

2. На основании данных ЯМР Н1-спектров установлено, что полученные 6-R-2-стирилхино-лин-4-карбоновые кислоты существует в виде транс-изомеров по отношению к двойной связи Het–СН = СН–Ar.

3. Полученные 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты представляют интерес как потенциально биологически активные вещества для их изучения на наличие противовоспалительной и анальгетической активности.

Рецензенты:

Хомов Ю.А., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии ФДПО и ФЗО, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н. доцент, профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 16.04.2013.