Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Системные проявления инфекционного процесса наблюдаются при многих острых и хронических заболеваниях печени вирусной, аутоиммунной, токсической и наследственной этиологии. Описан большой спектр внепечёночных поражений при HCV-инфекции. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС), составляет в странах Европы от 40 до 74 %, в Северной Америке - 38 %, в России - 47 %. Обнаружена репликация HCV в мононуклеарных клетках крови, в клетках костного мозга, в лимфоидной ткани лимфатических узлов и селезенки, яичниках и яичке. Роль HCV, как основного или одного из этиологических факторов, доказана при смешанной криоглобулинемии (СКГ), мезангиокапиллярном гломерулонефрите, узелковом периартериите, В-клеточной неходжкинской лимфоме, иммунной тромбоцитопении, синдроме Шагрена, сахарном диабете II типа, аутоиммунном тиреоидите, поздней кожной порфирии, красном плоском лишае [6].

HCV-индуцированная СКГ характеризуется широким спектром клинико-лабораторных проявлений - это васкулиты, периферическая невропатия, болезнь Рейно. Часто у больных наблюдается сочетание прогрессирующей общей слабости, артрита или артралгий и двухсторонней пальпируемой пурпуры (более 90 % случаев), поражающей чаще голени, имеющей рецидивирующее течение [5]. Артралгии встречаются в 33-44,7 % случаях и локализуются в пястнофаланговых, проксимальных межфаланговых, бедренных, коленных и голеностопных суставах [7]. Дистальная сенсорная полинейропатия определяется у 5-45 % пациентов, а при использовании элекромиографического исследования и определения скорости проведения возбуждения по нерву - у 70-80 % больных [4]. Поражение симметрично, и возможно как в отсутствии криоглобулинемии, так и с её наличием в 21-41 % случаев [7]. Наиболее частым почечным проявлением HCV-инфекции является мембранопролиферативный гломерулонефрит (до 75-80 %), как правило, в сочетании с СКГ, реже мезангиопролиферативный (до 25 %) и ещё реже мембранозный гломерулонефрит без СКГ (до 5,49 %). У 50 % больных отмечались изолированная протеинурия и микрогематурия, в 25 % случаев имел место выраженный нефротический синдром [2]. Поражения кожи в виде некротизирующего васкулита с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Иногда васкулит может поражать и другие органы: почки, печень, сердце, центральную нервную систему [4]. Поражение ЖКТ чаще выражается в абдоминалгиях (до 20 % случаев), связанных с васкулитом сосудов брыжейки [5]. Доказан тропизм HCV к слюнным железам. Среди лиц с HCV-инфекцией синдром Шегрена обнаруживается чаще. Сиалоаденит встречается у 14-57 % больных ХГС [6].

Воздействие инфекционного агента и его токсинов на многие органы и системы у больных HCV-инфекцией является одним из факторов, обусловливающих возникновение внепечёночных проявлений [3]. Синдром эндогенной интоксикации (СЭИ) начинает формироваться при ОВГ вследствие цитолиза гепатоцитов и нарастающего снижения дезинтоксикационной и белоксинтезирующей функции печени. Оценка степени СЭИ может проводиться на основе показателей связывающей способности сывороточного альбумина, выполняющего, в том числе, транспортную и дезинтоксикационную функцию [1].

Мало освещены в литературе вопросы влияния степени тяжести ВГС и формы патологического процесса на частоту появления и вариантах внепечёночных поражений. Накопленные данные по срокам возникновения внепечёночных проявлений при HCV-инфекции не имеют чёткой закономерности. Существует проблема малой диагностической настроенности клинициста по выявлению внепечёночных поражений при вирусных гепатитах.

Цель исследования: оценить характер внепечёночных проявлений у больных HCV-инфекцией и определить степень выраженности СЭИ.

Материалы и методы исследования

В исследовании участвовали 146 человек с HСV-инфекцией. Среди пациентов у 38 диагностирован острый ВГС, у 108 - хронический ВГС. По половому признаку больные распределились соответственно: 101 (64,6 %) мужчина и 45 (35,4 %) женщин. Средний возраст составил 31,3 ± 1,5 лет. Критериями включения являлись:

1. Серологическое подтверждение HСV-инфек­ции методом ИФА.

2. Обнаружение RNA HСV в сыворотке крови методом ПЦР.

3. Выявление внепечёночных поражений: поражение суставов, появление различных вариантов экзантемы, наличие узелкового периартериита, клинико-инструментальные данные поражения сердечно-сосудистой системы, клинико-лабораторные признаки нефритического или нефротического синдромов начиная с преджелтушного периода при ОВГС и после подтверждения диагноза ХВГС.

Жалобы отслеживали в динамике: при поступлении и в течение первых суток госпитализации (1-4 сутки болезни), в период разгара желтухи (8-15 сутки болезни) и в период реконвалесценции перед выпиской из стационара (20-31 сутки болезни). Пациентам с поражением сердечно-сосудистой системы трёхкратно проведён ЭКГ мониторинг и рентгенологическое исследование однократно.

Проведено исследование характера изменений свойств связывающих центров сывороточного альбумина, где использован флуоресцентный метод определения ОКА, ЭКА, РСА и ИТ. Показатели измеряли на приборе «АКЛ-01» (Россия) с помощью наборов реактивов «Зонд-Альбумин» (производство НИМВЦ «Зонд», Москва). Динамика маркёров СЭИ оценивалась при поступлении (1-4 сут), в период разгара клинической картины (8-15 сут) и перед выпиской из стационара в период реконвалесценции (20-31 сут). Для оценки достоверности различий определены показатели связывающих центров альбумина у 40 практически здоровых человек: ЭКА составила 36,8 ± 1,8 г/л, ОКА - 41,7 ± 1,9 г/л, ЭКА/ОКА - 88,2 ± 3,1 % и ИТ - 0,17 ± 0,05 [1].

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6,0». Количественные показатели сравнивали с помощью метода Манна-Уитни, а качественные - с помощью критерия χ² по Пирсону. Равенство выборочных средних проверяли по t-критерию Стъюдента. Критерием статистической значимости было значение p < 0,05.

Все пациенты переносили желтушную форму вирусного гепатита С. Лёгкая степень тяжести наблюдалась у 84 чел. (57,5 %), средняя степень тяжести - у 62 чел. (42,5 %), тяжёлой степени тяжести не наблюдалось. При хронической HСV-инфекции клинические проявления внепечёночных поражений впервые регистрировались в период обострения заболевания. Длительность ХВГС составила в среднем 4,4 ± 1,0 лет (с момента установления диагноза, а не предполагаемого инфицирования). На момент выявления внепечёночных проявлений никто из пациентов не проходил лечение противовирусными препаратами.

HCV-индуцированная криоглобулинемия, подтверждённая у 10 больных ОВГС и 43 больных ХВГС, характеризовалась широким спектром проявлений. Васкулиты наблюдались у 6 чел. (60 %) острой и 26 чел. (60,5 %) хронической HCV-инфекцией, болезнь Рейно - у 2 (20 %) и 12 (27,9 %) чел., двухсторонняя пальпируемая пурпура - у 4 (40 %) и 10 (23,3 %) чел. соответственно. Дебютировали артралгии в преджелтушный период у 8 (80 %) и 18 (41,9 %) чел. Артралгия крупных суставов (тазобедренных, коленных, плечевых, локтевых и их сочетания) отмечалась у 7 (70 %) и 17 (39,6 %) чел., мелких суставов (запястно-пястные, предплюсне-плюсневые, пальцев) у 5 (50 %) и 35 (81,4 %) чел., сочетание артралгии крупных и мелких суставов - 3 (30 %) и 13 (30,2 %) чел. соответственно. Субъективно пациенты описывали артралгии как слабые (40 и 55,8 %), средней интенсивности (50 и 41,9 %) и выраженные (10 и 2,3 %). Преобладал постоянный характер артралгий (70 и 63 %) над периодическим (30 и 30,2 %). Продолжительность артралгий составила 16,5 ± 1,6 сут у больных с ОВГС и 20,4 ± 2,2 сут при ХВГС.

Поражение почек, выявленное у 8 пациентов с ОВГС и 16 чел. с ХВГС, сопровождалось отёками у 7 (87,5 %) и 11 (68,8 %) чел., микроскопическая гематурия выявлялась у 8 (100 %) и 9 (56,3 %) чел., протеинурия - у 8 (100 %) и 14 (87,5 %) чел. повышение уровня креатинина - у 4 (50 %) и 6 (37,5 %) чел., соответственно.

Поражение нервной системы подтверждалось выявлением у больных ОВГС и ХВГС: периферической полинейропатии у 10 и 35 чел., соответственно. Пациенты предъявляли жалобы на субъективные ощущения пощипывания или покалыва- ния - 8 (80 %) и 32 (91,4 %) чел., парестезии выявлялись у 6 (60 %) и 21 (60 %) чел., соответственно.

При обследовании у 10 пациентов с ОВГС и 14 больных ХВГС выявлялись как субъективные, так и объективные симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Среди жалоб при поступлении преобладали общая слабость и утомляемость, необъяснимые степенью интоксикации (70 и 50 %), боли в области сердца (70 и 42,9 %), перебои в работе сердца (60 и 50 %), глухость сердечных тонов при аускультации (80 и 78,6 %). Реже встречались брадикардия (20 и 21,4 %), экстрасистолия (20 и 21,4 %), тахикардия (20 и 14,3 %), одышка (10 и 14,3 %), расширение границ сердца (10 и 7,1 %). В период разгара желтухи прослеживалась тенденция по увеличению частоты встречаемости данных жалоб: общая слабость и утомляемость (80 и 64,3 %), боли в области сердца (70 и 50 %), перебои в работе сердца (60 и 50 %), глухость сердечных тонов (80 и 78,6 %), брадикардия (30 и 28,6 %), экстрасистолия (10 и 14,3 %), тахикардия (20 и 14,3 %), одышка (10 и 7,1 %), расширение границ сердца (10 и 7,1 %). В период реконвалесценции - единичные жалобы: общая слабость и утомляемость (10 и 14,3 %), боли в области сердца (10 и 0 %), перебои в работе сердца (20 и 7,1 %), глухость сердечных тонов (10 и 7,1 %) соответственно.

По частоте выявления в динамике заболевания ЭКГ признаки регистрировались - при поступлении экстрасистолы зафиксированы у 20 %, в разгар - у 30 %, в реконвалесценцию - у 10 % больных ОВГС против 21,4; 35,7 и 14,3 % у пациентов с ХВГС. Большой Р (20; 20; 10 % против 21,4; 28,6; 7,1 %), удлинение P-Q (выше 0,2'') (30; 40; 10 % против 28,6; 35,7; 14,3 %), расширение QRS (0,1' и более) (30; 30; 20 % против 28,6; 28,6; 21,4 %), ST выше изолинии (более 2 мм) (10; 10; 0 % против 14,3; 14,3; 7,1 %), ST ниже изолинии (более 2 мм) (10; 10; 10 % против 0; 7,1; 0 %), сглаженность или инверсия Т (20; 30; 10 % против 21,4; 21,4; 7,1 %), блокада ножек пучка Гиса (разной степени) (10; 10; 10 % против 7,1; 0; 0 %) соответственно.

Отмечены общие тенденции, показывающие, что резерв связывания альбумина в группе больных ОВГС при поступлении и в развитии заболевания имеет низкие темпы прироста по сравнению с группой больных ХВГС. Индекс токсичности имеет общую тенденцию к плавному снижению во всех группах больных. Однако ни РСА, ни ИТ не возвращаются к нормальным значениям на момент выписки пациентов из стационара (таблица). Тем самым нами подтверждается мнение 3 о продолжительном восстановлении дезинтоксикационной системы организма и длительном периоде реконвалесценции при HСV-инфекции.

Среди пациентов, страдающих криоглобулинемией, выявлена тенденция как по медленному нарастанию РСА, так и по медленному снижению ИТ в группе ОВГС, по сравнению с подобной группой с хронической HCV-инфекцией в течение заболевания. Причём у пациентов с выявленной криоглобулинемией при ОВГС показатели эндогенной интоксикации при поступлении и в разгар заболевания были достоверно сопоставимы (p < 0,05) и не претерпевали изменений. В группах пациентов с гломерулонефритом и поражением нервной системы при ОВГС выявлена отрицательная динамика показателей СЭИ с момента поступления до разгара заболевания. Объясняя полученные показатели, можно говорить о максимальной нагрузке на системы детоксикации в данном периоде острого заболевания. Следует отметить, что максимальные изменения альбуминовых тестов выявлены в разгар заболевания у пациентов с ОВГС с гломерулонефритом. При сравнении групп больных с различными поражениями при HСV-инфекции обращают внимание пациенты с поражением нервной системы как при остром, так и при хроническом течении заболевания, показавшие на момент выписки самые приближенные к группе доноров показатели РСА и ИТ. Следовательно, в данной группе пациентов дезинтоксикационные системы организма испытывают меньшую функциональную нагрузку. Показатели маркёров СЭИ в группе больных ХВГС с поражением ССС достоверно (p < 0,05) отличается от других более высоким РСА и более низким ИТ. К 20-31 суткам болезни в этой группе показатели были достоверно (p < 0,05) лучше среди всех пациентов. В группе наблюдали улучшение показателей СЭИ в динамике заболевания, хотя к 20-31 суткам болезни у пациентов с ХВГС показатели были достоверно (p < 0,05) лучше.

Динамика маркёров СЭИ у больных HСV-инфекцией с внепечёночными проявлениями

При различных внепечёночных поражениях при HCV-инфекции имеются различия по глубине и степени выраженности. На наш взгляд, динамика маркёров эндогенной интоксикации при ОВГС отражает объём поражения при первичной атаке HCV, в отличие от течения хронического процесса, где компенсаторные механизмы детоксикационной функции организма реализуются в большей степени.

1. Среди внепечёночных проявлений HСV-инфекции регистрируются криоглобулинемия, гломерулонефрит, поражение нервной системы, сердечно-сосудистой системы с формированием дополнительных жалоб к классическим проявлениям заболевания и электрокардиографических изменений.

2. Динамическое наблюдение за маркёрами СЭИ выявляет выраженные изменения в виде снижения РСА и нарастания ИТ у пациентов с внепечёночными поражениями при HСV-инфекции с максимальными изменениями у больных с гломерулонефритом, поражением ССС и криоглобулинемией в начале желтушного периода, с последующим снижением в период реконвале- сценции.

3. У пациентов с поражением нервной системы при HСV-инфекции в динамике заболевания выявлены более высокие значения РСА и более низкие показатели ИТ, что подтверждается при выписке самыми приближенными к группе доноров показателями.

4. Несмотря на обратное развитие клинической симптоматики и положительную динамику, показатели СЭИ больных HСV-инфекцией к 20-31 суткам не возвращаются к нормальным показателям здорового человека.

Глинских Н.П., д.м.н., профессор, директор ФГУН «Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций» Роспотребнадзора, г. Екатеринбург;

Ольховиков А.И., д.м.н., профессор кафедры детских инфекционных болезней и клинической иммунологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия», г. Екатеринбург.

Работа поступила в редакцию 07.12.2012.