Согласно определению - синдром вегетативных дисфункций (СВД), или нейроциркуляторная дистония (НЦД) или вегето-сосудистая дистония (ВСД) - это психовегетативный симптомокомплекс, обусловленный нарушением функционирования лимбико-ретикулярных структур мозга, обеспечивающих вегетативную регуляцию. К этиологическим факторам, имеющим как предрасполагающее, так и пусковое значение при формировании вегетативных дисфункций, относят воздействие различных факторов окружающей среды - продуктов химического производства [7, 11]. В крупных городах с развитой промышленностью и поликомпонентным загрязнением атмосферного воздуха отмечается увеличение распространенности расстройств вегетативной нервной системы в 2,8 раза относительно территорий санитарно-гигиенического благополучия [8]. Воздействие промышленных токсикантов является одним из стрессовых факторов, способствующих напряжению адаптационно-компенсаторных механизмов и нарушению деятельности вегетативной нервной системы [7]. Ряд химических элементов техногенного происхождения, в том числе фенол и крезолы, обладают, как прямым цитотоксическим, так и опосредованным метаболическим действием на структуры центральной и периферической нервной системы и вносят существенный вклад в формирование риска развития неврологических заболеваний и вегетативных дисфункций [4, 6]. Изменение активности лимбико-ретикулярного комплекса, регулирующего эмоциональное и волевое поведение, мотивацию и память при воздействии нейротропных химических веществ, приводит к развитию разнообразных психоэмоциональных нарушений, которые нередко предшествуют манифестации биологических ответов, характерных для синдрома вегетативных расстройств [1, 4, 11].
Фенол и его производные (крезолы) относятся к группе веществ 2 класса опасности. Основными источниками антропогенного поступления фенолов являются предприятия химической, коксо- и нефтехимической, текстильной, целлюлозно-бумажной промышленности. На территориях, прилегающих к данным предприятиям, концентрация фенола в атмосферном воздухе может достигать 1 мг/м3, в то время как средний уровень содержания фенола в городах составляет 0,25-7,8 нг/м3. Токсичное воздействие фенола непосредственно связано с концентрацией свободного фенола в крови. Он является общим протоплазматическим ядом, в том числе для клеток ЦНС [4]. В то же время количество свободного фенола в крови определяется, как его экзогенным поступлением, так и эндогенным образованием в результате метаболизма токсических и биологических веществ. Многочисленными экспериментальными работами доказаны местные и системные эффекты одноатомных фенолов, результаты и выводы исследований легли в основу нормативных документов, регламентирующих безопасные уровни фенолов при различных путях поступления в организм. Однако возможные биологические маркерные эффекты фенолов при различных концентрациях их в крови до сих пор не установлены, несмотря на имеющиеся в литературе сведения о патогенетических механизмах воздействия данных химических веществ на клеточном и органном уровнях [11].
Дети наиболее чувствительны к качеству среды обитания, а сроки проявления неблагоприятных эффектов у них короче, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями детского организма, несовершенством адаптационных и детоксикационных процессов [2, 5]. Незрелость ЦНС, высокая интенсивность и скорость обменных процессов, характерные для детского возраста, обусловливают симпатикотоническую направленность вегетативной регуляции (состояние напряженной адаптации, как норма реакции). Дополнительные стрессогенные факторы, в том числе химические техногенные, могут способствовать быстрому формированию дезадаптивных расстройств в более ранние сроки в виде когнитивных и поведенческих нарушений, зависимых, в свою очередь, от церебральной гемодинамики и адекватности кровоснабжения лимбико-ретикулярного комплекса [2]. Идентификация особенностей церебральной гемодинамики и нарушений когнитивных функций при ВСД позволит разработать информативные способы верификации диагноза у детей, проживающих в условиях воздействия фенолов и крезолов, что является актуальным и необходимым для проведения своевременных профилактических мероприятий.
Цель исследования - оценить особенности церебральной гемодинамики и нарушений когнитивных функций у детей с вегето-сосудистой дистонией, ассоциированной с воздействием одноатомных фенолов.
Материалы и методы исследования
В работе использовался комплекс клинических, клинико-лабораторных, химико-аналитических методов обследования и инструментальная диагностика. Для выявления нарушения когнитивных функций проводилось нейропсихологическое тестирование, включающее: оценку общего уровня развития, объема памяти, исследование уровня тревожности. Для оценки уровня тревожности был использован тест тревожности (Р. Тэммпл, В. Амен, М. Дорки) [10]. Для оценки состояния кратковременной слуховой памяти испытуемых применялась методика «Заучивание 10 слов» (по А.Р. Лурия.) [8]. Для выявления общего уровня психического развития - методика «Наложенных изображений» [8]. При оценке результатов использовалась балльная система, на основании которой делалось заключение об общем уровне психического развития ребенка.
Инструментальные методы исследования включали кардиоинтервалографию (КИГ) с функциональными и нагрузочными пробами (аппаратный комплекс «Нейро-МВН-Нейро-Софт», Россия), транскраниальную допплерографию (на системе ультразвуковой диагностики TOSHIBA APLIO XG МОДЕЛЬ SSA-790A (Япония) с использованием мультичастотных датчиков с частотой от 1,8 до 2,5 МГц).
Определяли стандартные показатели КИГ - амплитуда моды (АМо), индекс напряжения (ИН), вариационный размах (Дх), показатель активности парасимпатической регуляции (ПАПР), симпатические медленные волны 1 порядка (СВ); парасимпатические быстрые волны (ПВ); гуморально-метаболические медленные волны 2 порядка (ГВ); показатели баланса между симпатическим и парасимпатическим отделами ВНС - индекс вагосимпатического равновесия (ИВСР); суммарный индекс централизации (СИЦ). С целью оценки реакции отдельных звеньев ВНС на внешнесредовые воздействия нагрузочного характера использовали функциональные пробы, направленные на избирательную активацию адаптационного (ортостатическая проба, проба с задержкой дыхания на вдохе), регуляторного (клиностатическая проба, проба с задержкой дыхания на выдохе) и гуморально-метаболического отделов (проба Ашнера (глазо-сердечный рефлекс)) и пробы, характеризующие вегетативное обеспечение (проба с физической, умственной и эмоциональной нагрузкой).
Состояние церебральных сосудов при проведении транскраниальной допплерографии определяли по показателям артериального кровотока в средней (СМА), передней (ПМА) и задней мозговой (ЗМА), позвоночной (ПА) и основной артериях (ОА): оценивалась пиковая систолическая скорость кровотока (V max), конечная диастолическая скорость кровотока (V min), усредненная по времени максимальная скорость кровотока (V cp), индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), систоло-диастолическое (С/Д) отношение [9, 12]. Диагностически значимыми являлись изменения в ПМА, ЗМА и ОА, обеспечивающих кровоснабжение вегетативных центров лимбико-ретикулярного комплекса.
Органические соединения (фенол и крезолы) идентифицировали в крови методом газохроматографического анализа [3]. Оценка результатов проводилась параметрическими и непараметрическими методами вариационной статистики (пакет программ Statistica 6,0).
Проведено комплексное обследование 127 детей дошкольного возраста (5-7 лет), проживающих в условиях превышения ПДК по содержанию в атмосферном воздухе фенола (до 2,3 ПДКс.с.) и крезолов (до 2,0 ПДКс.с., до 7,4 ПДКм.р.) (группа наблюдения). Химико-аналитическое исследование выявило у них увеличение концентрации в крови фенола (0,045 ± 0,01 мкг/см3) и м-крезола (0,171 ± 0,02 мкг/см3) относительно фонового уровня (0,010 ± 0,0012 и 0,0 ± 0,0 мкг/см3, соответственно) (р1 = 0,037 и р2 = 0,002). В качестве группы сравнения (неэкспонированной) было обследовано 88 детей, проживающих на условно экологически благополучной территории, с уровнем содержания фенола и крезолов в крови, не превышающим фоновые значения. У детей обеих групп отсутствовали в анамнезе указания на перенесенное перинатальное поражение ЦНС и черепно-мозговые травмы. Группы были сопоставимы по возрасту и полу.
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам физикального осмотра педиатром и неврологом установлено, что дети группы наблюдения чаще, чем в группе сравнения, предъявляли жалобы на умеренные головные боли (30 и 18 %, р = 0,05), сонливость (45 и 26 %, р = 0,04), слабость (64 и 55 %, р = 0,05), эмоциональную лабильность (53 и 31 %, р = 0,03), снижение памяти (15 и 19 %, р > 0,05) и концентрации внимания (51 и 28 %, р = 0,05), быструю утомляемость (75 и 38 %, р = 0,03). Средняя продолжительность цефалгий у детей группы наблюдения составила 3,14 ± 0,17 дня в месяц, что достоверно выше показателя группы сравнения (1,81 ± 0,26 дня, р = 0,05). У детей группы наблюдения чаще, чем в группе сравнения, выявлялись соматогенные признаки вегетативных нарушений в виде периодических болей в животе (не чаще 1 раза в месяц) (35 и 26, %, р = 0,05), тошноты (15 и 5 %, р = 0,05), запоров (35 и 19 %, р = 0,05).
При клинико-лабораторном обследовании в группе наблюдения, в отличие от группы сравнения и физиологической нормы, определялись увеличение содержания малонового диальдегида плазмы (3,453 ± 0,157 и 2,193 ± 0,148 ммоль/см³, р = 0,001, соответственно); гидроперекиси липидов (392,0 ± 16,97 и 175,0 ± 43,8 ммоль/дм3, р = 0,001); глутатионпероксидазы (35,85 ± 3,349 и 30,427 ± 2,913 ед/мл, р = 0,01), адренокортикотропного гормона 77,45 ± 14,085 и 30,745 ± 9,213 пг/мл, р = 0,05), серотонина 716,867 ± 130,586 и 246,22 ± 89,091 нг/мл, р = 0,005), регистрировалось выраженное снижение супероксиддисмутазы (35,857 ± 3,313 и 45,14 ± 4,275 нг/см3, активности антиоксидантной системы (АОС) (212,877 ± 31,777 и 356,65 ± 21,19 ед., р = 0,03); диссоциация содержания в крови вторичных мессенджеров (нейротрансмиттеров) в виде низких значений цАМФ (3,1 ± 0,108 и 4,25 ± 0,82 нмоль/л, р = 0,05) и высоких - цГМФ (5,9 ± 0,271 и 2,825 ± 1,371 нмоль/л, р = 0,05).
Выявленные сдвиги гормонального, биохимического и окислительно-восстановительного гомеостаза находились в причинно-следственных связях с уровнем анализируемых химических веществ: фенол - концентрация кортизола (r = 0,32, p = 0,04), цАМФ (r = -0,875, p = 0,001), цГМФ (r = 0,98, p = 0,001), уровень глутатионпероксидазы (r = 0,977, p = 0,001 супероксиддисмутазы (r = 0,682, p = 0,041), гидроперекиси липидов (r = 0,798, p = 0,002), малонового диальдегида (r = 0,211, p = 0,014); м-крезол - концентрация кортизола (r = 0,562, p = 0,0001), малонового диальдегида (r = 0,497, p = 0,0001), серотонина (r = 0,477, p = 0,004).
Следует отметить, что последовательность манифестации патологических изменений гомеостаза зависела от степени превышения недействующих (репперных) концентраций фенола. Минимально действующая концентрация фенола в крови, способствующая увеличению уровня кортизола и анизоцитоза эритроцитов, составляла 0,037 и 0,038 мкг/см3, что соответствовало среднегрупповым значениям и было выше фоновых показателей в 3,7 раза. Минимальная действующая концентрация, обуславливающая повышение гидроперекиси липидов - 0,0902 мкг/см3 (превышение среднегруппового показателя в 2,1 раза), снижение активности АОС - 0,137 мкг/см3 (в 3,1 раза, соответственно), увеличение МДА - 0,166 мкг/см3 (в 3,7 раза), снижение активности АОС - 0,169 мкг/см3 (в 3,7 раза, соответственно). Следовательно, по мере увеличения содержания фенола в крови прослеживается этапность нарушений гомеостатических показателей - от усиления адаптационного гормонального фона (кортизола), к повышению количества гидроперекисей липидов и активации ОАС, с последующим увеличением содержания МДА истощением ОАС.
Длительное стрессовое воздействие невысоких доз одноатомных фенолов, уровни которых коррелируют с повышенным содержанием в крови адаптивных гормонов и нейротрансмиттеров холинэргических нейронов (кортизол, серотонин, цГМФ), способствует развитию дисфункций ВНС. При проведении кардиоинтервалографии в покое и в процессе выполнения функциональных проб у детей группы наблюдения, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха фенолом и крезолами, в 57,4 % (73 ребенка) случаев выявлялась исходная ваготония (норма Дх 0,23 ± 0,05, Дх в исследуемой группе - 0,48 ± 0,02 соответственно, р = 0,003), что могло способствовать снижению адаптивных возможностей организма ребенка. Параллельное усиление активности адаптационного (симпатического) звена ВНС (АМо (27 ± 1,0 и 40,37 ± 3,2 соответственно, р = 0,02)) у детей группы наблюдения не компенсировало более высокую активность парасимпатического отдела, при этом эйтония регистрировалась только у 11,0 % обследованных. У неэкспонированных детей в покое регистрировалась в 45 % эйтония и 43 % случаев - симпатотония (межгрупповые различия были статистически значимы, р = 0,03). У 43,5 % детей группы наблюдения имел место гиперсимпатикотонический тип реактивности, обеспечивающийся повышением мощности СВ (симпатических волн) в 2,8 раза от исходного уровня и еще более значительного увеличения мощности ГВ (гуморально-метаболических волн) в 3,9 раза. Наиболее выраженные дезадаптивные процессы регистрировались у детей с асимпатикотонической реактивностью (10 % всех обследованных), у которых содержание фенола и крезола достигало максимальных значений (выше среднегрупповых в 1,8 раза). В данной группе детей в условиях ортостаза отмечалось снижение показателей функционирования адаптационного и гуморально-метаболического звеньев (снижение мощности СВ (симпатических волн) в 3,1 раза, мощности ГВ (гуморально-метаболических волн) - в 4,1 раза.
При проведении клиноортостатической пробы установлено, что избыточная парасимпатическая иннервация у детей группы наблюдения в отличие от группы сравнения, также сочеталась с парадоксальным напряжением симпатического и гуморально-метаболического отделов ВНС как на 1-й, так и на 3-й минуте тестирования (ПАПР 21,06 ± 1,27 и 26,77 ± 1,38 ед. соответственно, р < 0,05). Стимуляция регуляторного (парасимпатического) звена в пробе с задержкой дыхания на выдохе привела к неадекватному усилению активности центральных (гуморально-метаболических) и сегментарных (симпатических) механизмов вегетативной регуляции (ИН 34,7 ± 7,7; 51,46 ± 6,46 и 82,9 ± 10,93 ед., ИВСР 1091,7 ± 324,5 и 494,6 ± 253,9 ед. соответственно, р < 0,05), что свидетельствовало об истощении и низких функциональных резервах парасимпатического отдела ВНС. Дополнительная стимуляция адаптационного (симпатического) звена в пробе с задержкой дыхания на вдохе, наоборот, привела к парадоксальному увеличению тонуса парасимпатического звена (ПВ 387,28 ± 57,03 и 180,3 ± 67,87 мс2, соответственно, р < 0,05), что указывало на дисбаланс функции звеньев ВНС и высокий риск развития дезадаптационных процессов. При анализе вегетативного обеспечения деятельности установлено, что у детей группы наблюдения при физической нагрузке индексы централизации возрастали не столько за счет мощности ГВ, сколько вследствие снижения активности парасимпатического регуляторного звена (%ПВ 36,83 ± 4,17 и 68,9 ± 5,93, СИЦ 601,4 ± 283,58 и 113,2 ± 79,9 ед. соответственно, р < 0,05).
Оценка вероятностных связей динамики показателей КИГ при повышении концентрации одноатомных фенолов установила зависимость активности гуморально-метаболического звена ВНС (ГВ2) в пробе с обеспечением вегетативной деятельности от уровня содержания фенола в крови (F = 451,2, R2 = 0,88, p = 0,0001), отмечалось увеличение мощности аналогичных волн в покое (ГВ1) (F = 519,4, R2 = 0,72, p = 0,0001) и показателя ваго-симпатического баланса в ортостазе (ГВ/ПВ2) (F = 199,3, R2 = 0,59, p = 0,001) при повышении концентрации в крови м-крезола.
Кроме того, выявленные особенности отклонений волновых характеристик кардиоритмограммы коррелировали с биохимическими показателями, зависимыми, в свою очередь, от концентрации в крови фенола и крезолов. Например, прямые корреляционные связи регистрировались в отношении: активности АОС и %СВ(2) в ортостазе (r = 0,46, р = 0,03), уровня АКТГ и СВ(2) (r = 0,99, р = 0,03), содержания МДА и ГВ(2) (r = 0,49, р = 0,02); обратные корреляционные отношения - уровня серотонина и ГВ(2) в ортостазе (r = -0,56, р = 0,01), АКТГ и %ГВ(2) (r = -0,98, р = 0,02), гидроперекиси липидов и СВ2 (r = -0,55, р = 0,01).
В работах Дьяконовой Е.Н. (2009) установлена связь между мощностью церебрально-эрготропных и симпатических влияний (%ГВ, %СВ) у детей, перенесших легкие гипоксические поражения ЦНС, и линейной скоростью церебрального кровотока, показателем внутрисосудистого сопротивления [2].
В наших исследованиях при проведении транскраниальной допплерографии умеренные дисциркуляторные изменения верифицировались у 43 % обследованных нами детей группы наблюдения в виде более высоких значений, по сравнению с неэкспонированными детьми, пульсационного индекса (ПИ), индекса резистентности (ИР), систоло-диастолического (С/Д) отношения на правой передней мозговой артерии (р = 0,04-0,01); левой передней мозговой артерии (р = 0,017-0,05); правой задней мозговой артерии (р = 0,03-0,05); левой задней мозговой артерии (р = 0,01-0,04); основной артерии (р = 0,026-0,04); что свидетельствовало о снижении показателя эластичности сосудистой стенки, наличии высокого сосудистого сопротивления и уменьшении диастолической составляющей скорости кровотока. Данные изменения состояния сосудистой стенки приводили к компенсаторному увеличению показателей максимальной линейной скорости кровотока (V max) относительно группы неэкспонированных детей на правой передней мозговой (96,0 ± 1,2 и 69,71 ± 2,33 см/с, р = 0,007); левой передней мозговой артерии (97,5 ± 1,1 и 72,03 ± 1,7 см/с, р = 0,0052). Установлена прямая корреляционная связь между уровнем фенола (r = 0,611-0,680, p = 0,018-0,011) и показателями максимальной линейной скорости кровотока по исследуемым артериям.
В литературе имеются сведения о зависимости аналогичных изменений сосудистого тонуса от холинергической направленности регуляторных процессов (исходная ваготония), оцениваемой по увеличению уровня цГМФ и снижению цАМФ [2]. Известно, что истощение гуморально-метаболических механизмов вегетативной регуляции с явлениями тканевой гипоксии сопровождается снижением цАМФ и увеличением цГМФ, нарушением нейровегетативной ауторегуляции сосудистого тонуса прежде всего в ЦНС.
Согласно литературным данным у детей, перенесших легкие ишемические поражения ЦНС на фоне нарушений церебральной гемодинамики, диагностируются характерные изменения когнитивного, поведенческого и эмоционального статусов, которые, в свою очередь, зависят от выраженности вегетативного дисбаланса (исходная ваготония с избыточной гиперсимпатикотонической реактивностью и недостаточным вегетативным обеспечением деятельности). Согласно мнению ряда авторов данные патогенетические связи раскрывают механизм формирования нейропсихических отклонений при ВСД у детей - снижение симпатической активности определяет развитие нарушений в микроциркуляторном русле, что приводит к тканевой гипоксии и задержке созревания ряда высших мозговых функций [2].
При проведении нейропсихологического тестирования и оценки уровня тревожности нами установлено, что 48,5 % детей группы наблюдения и 22,0 % группы сравнения имели высокий уровень тревожности; из них средний и высокий уровень тревожности имели 64,2 % и 35,0 % детей, соответственно, низкий уровень тревожности отмечался лишь у 7 % детей из группы наблюдения и 20 % из группы сравнения (р < 0,05). Объем слухоречевой памяти не соответствовал возрастной норме у 57,0 % детей группы наблюдения и у 32,0 % детей из группы сравнения (р < 0,05). Общий уровень психического развития детей в группах наблюдения и сравнения определялся как высокий у 7,1 и 25,0 % детей, соответственно (р < 0,05), средний у 65,1 и 60,0 %, низкий у 27,8 и 15,0 % детей (р > 0,05). Следовательно, показатели уровня тревожности, объема слухоречевой памяти и общего уровня психического развития имели достоверно значимые различия в группе наблюдения в отличие от группы сравнения, в виде более высокого уровня тревожности, низкого - слухоречевой памяти и общего уровня психического развития.
Таким образом, вегетативная дисфункция, ассоциированная с аэрогенным воздействием фенола и крезолов, характеризуется исходной ваготонией и напряжением адаптационно-компенсаторных механизмов с избыточной активацией гуморально-метаболического звена при нагрузке (центральных механизмов регуляции) и последующим его истощением. Маркерами эффекта в условиях воздействия фенола и крезолов становятся показатели мощности ГВ в покое и ортостазе и индекс ваго-симпатического баланса в ортостазе (ГВ/ПВ), линейная скорость кровотока по мозговым артериям, низкий уровень слухоречевой памяти и общего психического развития, высокая степень тревожности. Идентифицированные особенности когнитивного, поведенческого статусов и церебральной гемодинамики регистрируются на фоне наличия у детей с ВСД маркерных в отношении фенола отклонений гомеостатических показателей в виде увеличения уровня регуляторных гормонов и холинергических нейтротрансмиттеров (адренокортикотропный гормон, кортизол, серотонин, цГМФ), повышения продуктов пероксидации липидов, активацией и последующим истощением антиоксидантной активности крови и увеличением концентрации МДА. Представленные особенности церебрального кровотока и нарушений когнитивных и поведенческих функций можно использовать в качестве дополнительных критериев нарушения центральных гуморально-метаболических механизмов вегетативной регуляции у детей с вегетативной дистонией, ассоциированной с воздействием одноатомных фенолов.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. (Соглашение № 14 В37.21.0570).