Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,798

Personal portfolio
(submit article)

SYNTHESIS AND NEUROTROPIC ACTIVITY AMONG HYDRAZIDES OF PHOSPHORYLACETIC ACIDS

Makarova E.A. 1, Tarasova R.I. 2, Semina I.I. 1, Fattakhov Sh.A. 2, Baychurina A.Z. 1, Shilovskaya E.V. 1, Pashina I.P. 1, Voskresenskaya O.V. 2, Garaev R.S. 1
1 Kazan State Medical Univercity
2 Kazan state technological univercity
The aim of the current study is to analyze a structure-neurotropic activity dependence among the derivatives of phosphorylated carboxylic acids and to reveal the pharmacological important pharmacophors and new pharmacological agents. We have done the structure-neurotropic activity relationship analysis among nonsubstituted phosphorylacetohydrazises. We have carried out pharmacophors on the base of which new compounds - salts of arylhydroxyphosphorylacetohydrazides’ with various cations and anions - with the general formula 4-XPhP(O)(O-)CH2C(O)NHNH2•[Z+] were synthesized. The study revealed antidepressant activity and high ability to improve memory processes of these compounds on behavioral models, their functional groups responsible for these activities. As a result the current investigation has revealed the most perspective compounds – derivatives of 4-clorphenylphosphorylacetic acid. According to this data recommendations for the directed synthesis of new effective compounds are made
neurotropic compounds
pharmacophors
hydrazides of phosphorylacetic acid
salts of aryl
hydroxyphosphorylacetohydrazides
structure-neurotropic activity relationship
1. Belenkijj M.L. Ehlementy kolichestvennojj ocenki farmakologicheskogo ehffekta. L.: Medicina, 1963.
2. Razumov A.I., Tarasova R.I., Mikheeva A.S., Nikolaeva V.G.,.Jafarova R.L. // Zh.prikl.kh., 1983, no. 3, pр. 342-344.
3. Semina I.I., Shilovskaja E.V., Tikhonova N.A., Bajjchurina A.Z., Tarasova R.I., Garaev R.S. // Khim.-farm.zh., 2002, t.36, no. 2, pр. 3-5.
4. Tarasova R.I., Semina I.I, Pavlov V.A., Moskva V.V.// Patent RF 2141961, 1999. Bjull.izobret., 1996, 17.
5. Tarasova R.I., Semina I.I., Voskresenskaja O.V., Larina M.L., Mukhutdinov Eh.A., Gubajjdullin A.T., Litvinov I.A. // Khim.-farm.zh., 2007, t.41, no. 2, pр. 11-14.
6. Khabriev R.U. Rukovodstvo po ehksperimentalnomu( doklinicheskomu) izucheniju novykh farmakologicheskikh veshhestv/ Pod obshhejj redakciejj chlena-korrespondenta RAMN, professora R.U. Khabrieva.-2- izd., pererab. i dop. M.:OAO Izd-vo «Medicina», 2005. 832 р.: il.
7. Shilovskaja E.V., Semina I.I., Tarasova R.I., Bajjchurina A.Z., Pashina I.P., Makarova E.A., Voskresenskaja O.V., Fattakhov Sh.A., Garaev R.S., Gazizov M.B. // Khim.-farm.zh., 2010, v pechati.

Одним из приоритетных направлений современной нейропсихофармакологии является направленный поиск эффективных нейротропных соединений, не вызывающих выраженных побочных эффектов. Ранее нами была изучена психотропная активность ряда незамещенных гидразидов фосфорилуксусной кислоты ABP(O)CH2C(O)NHNH2 (I-VI), различающихся природой заместителя при атоме фосфора [3]. Сравнительный анализ центральных эффектов двух наиболее активных гидразидов - фосеназида (I, A = B = Ph) и КАПАХ (V, A = Me2NC6H4, B = OC2H4Cl) показал, что КАПАХ, содержащий алкоксильный заместитель при атоме фосфора, обладает более широким спектром психотропной активности [4].

Цель настоящей работы - обобщающий анализ зависимости «химическая структура-нейротропная активность» ранее изу­ченных веществ, синтез, фармакологическое изучение и установление зависимости в ряду новых производных гидразидов фосфорилуксусной кислоты с выявлением фармакофоров для определения направлений синтеза и изучения наиболее перспективных соединений.

Материалы и методы исследования

Объектом исследования явились соединения ряда незамещенных фосфорилацетогидразидов. Синтез гидразидов с двумя одинаковыми заместителями при атоме фосфора (I, II) проводился аналогично описанному ранее синтезу фосеназида [2]. Гидразиды, содержащие хлорэтоксильную группу (III-V), получены по методу, ранее разработанному для синтеза КАПАХ [5]. Синтез гидразидов арилгидроксифосфорилуксусной кислоты (VII, VIII) и их солей (IX, X, XII-XVII, XIX-XXIII (табл. 2)) проводился по приведенной ниже схеме на основе реакций соответствующих гидразиниевых солей, получение и биологическая активность которых нами описаны ранее [7].

Помимо хлористого водорода для перевода гидразиниевых солей в соответствующие кислоты использовался также ацетон.

Фармакологическое изучение. Фармакологические исследования проведены на 410 беспородных взрослых мышах-самцах массой 20-25 г. До начала экспериментов все животные содержались в стандартных условиях вивария с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). «Острую» токсичность определяли на мышах при внутрибрюшинном введении свежеприготовленных растворов. Результаты экспериментов обрабатывали методом «накопления частот» с построением кривых по Беренсу [1]. Влияние на процессы обучения и памяти было изучено на поведенческой модели «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ). Определяли длительность латентного периода захода в темный отсек экспериментальной камеры на второй день после обучения. Для оценки антидепрессивного эффекта использовали модель «поведенческое отчаяние» [Porsolt R.D. et al.,1977, 1993] [6]. Соединения вводили однократно внутрибрюшинно в дозах, составляющих 1/100 от ЛД50, за 30 мин до начала экспериментов. Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Все исследуемые соединения являются малотоксичными, ЛД50 находится в диапазоне от 315 ± 24 до 7430 ± 25,2 мг/кг (табл. 1, 2). В ряду незамещенных фосфорилацетогидразидов наименее токсичное - соединение II (A = B = Et), а наиболее токсичное - фосеназид (I) c двумя фенильными заместителями при атоме фосфора (А = B = Ph). Замена арильной группы на алкоксильную снижает токсичность незамещенных фосфорилацетогидразидов (III-VI). Значительное уменьшение острой токсичности отмечено у арил, гидроксифосфорилацетогидразидов (VII, VIII) (табл. 2). Таким образом, в зависимости от природы заместителей при атоме фосфора токсичность фосфорилацетогидразидов снижается в ряду: A = B = Ph > A = Ar; B = OC2H4Cl > A = Ar; B = OH > A = B = E

Соли (IX-XXIII) в целом несколько токсичнее исходных кислот (VII, VIII), при этом токсичность зависит и от структуры катиона. Наиболее токсичными являются гидразиниевые соли (XI, XVIII), наименее - натриевая соль (X).

Практически все незамещенные фосфорилацетогидразиды оказывали стимулирующее влияние на процессы обучения и памяти, что проявлялось в увеличении длительности латентного периода захода животного в темный отсек камеры (табл. 1). Это действие наиболее выражено у соединения IV (А = ClC2H4O; В = 4-ClPh), при введении которого этот показатель увеличивался в 2,6 раза (p < 0,05). Среди солей арил,гид­- роксифосфорилацетогидразидов (табл. 2) в тесте УРПИ наиболее активно соединение XVIII, при введении которого латентный период захода в темный отсек камеры увеличился в 2,6 раза (p < 0,05). Замена группы NH3+NH2 в катионной части молекулы соединения XVIII на NH3+CH(CH3)CH(OH)Ph (XVII) привела к некоторому ослаблению мнемотропной активности, время захода в темный отсек камеры по сравнению с контролем увеличилось в 2,1 раза (p < 0,05). Соли арил, гидроксифосфорилацетогидразидов (см. табл. 2) с общей формулой 4-XPhP(O)(O-)CH2C(O)NHNH2•[Z+] можно подразделить на 2 ряда:

  1. - с общей формулой 4-ClPhP(O)(O-)CH2C(O)NHNH2 ∙ NH3+R с неизменной структурой аниона;
  2. - с общей формулой 4-XPhP(O)(OH)CH2C(O)NHNH2 ∙ NH3+ CH(CH3)Ph с неизменной структурой катиона.

Практически все соединения 1-го ряда обладают способностью улучшать память. Наибольшей активностью в тесте УРПИ обладало соединение Х (натриевая соль 4-хлорфенил, гидроксифосфорилацетогидразида), в 5,2 раза удлинившее латентный период захода животных в темный отсек экспериментальной камеры (р < 0,05). Соответствующая аммониевая соль (IX) также проявила значительную мнемотропную активность, в 3,9 раза (р < 0,05) увеличив латентный период захода в темный отсек. Следует отметить, что исходные кислоты арил, гидроксифосфорилацетогидразиды (VII, VIII) в данном тесте не активны. Во 2-м ряду лишь соединения XXI и XXII проявили активность в тесте УРПИ. Замена радикалов солей XVI и XXIII соответственно на (A = F) (A = Me2N) не привела к способности улучшать память на данной поведенческой модели.

Таблица 1

Физико-химические характеристики, острая токсичность и нейротропная активность гидразидов фосфорилуксусной кислоты ABP(O)CH2C(O)NHNH2

Номер соединения

А

В

Выход, %

Т пл., °C

Элементный анализ,%

Найдено/вычислено

Спектры ЯМР31P,
σ, м.д. (растворитель)

ЛД50,
мг/кг

Латентный период захода в темный отсек камеры на модели УРПИ, с

Длительность зависания на модели «поведенческое отчаяние», с

Доза, мг/кг

P

N

I

Ph

Ph

70

160‒161

11,54; 11,62/11,31

10,25; 10,31/10,22

30,49 (этанол)

315 ± 24

35,9 ± 10,9

89,0 ± 22,9*

223,5 ± 19,1

203,5 ± 20,2

3

II

Et

Et

93

89‒90

17,33; 17,47/17,40

15,81; 15,64/15,70

28,65 (этанол)

5400 ± 235

98 ± 35,9

163,3 ± 13,1

229,3 ± 13,6

196,4 ± 31,5

50

III

ClC2H4O

MePh

25

Смола

10,45; 10,50/10,67

9,75; 9,65/9,63*****

38,64 (хлф)

910 ± 76

46,1 ± 17,3

113,9 ± 15,2*

206,8 ± 11,5

150,0 ± 23,4*

10

IV

ClC2H4O

4-ClPh

50

Смола

9,91; 9,71/9,97

8,21; 8,53/9,00****

37,33 (хлф)

1560 ± 42

46,1 ± 17,3

118,4 ± 16,9*

210 ± 18,1

125,0 ± 29,2*

10

V

ClC2H4O

4-Me2NPh

55

155-156

9,85; 9.75/9,70

13,35; 13,05/13,15***

40,94 (этанол)

960 ± 35

35,9 ± 10,0

84,5 ± 17,7*

146,8 ± 15,6

101,3 ± 14,4*

10

VI

EtO

4-Me2NPh

68

129-130

10,80; 10,85/10,88

15,20; 15,25/14,74

40,5 (хлф)

1040 ± 64

35,9 ± 10,0

53,2 ± 11,4

166,3 ± 23,2

116,9 ± 17,1

10

Таблица 2

Физико-химические характеристики, острая токсичность и нейротропная активность гидразидов арил,гидроксифосфорилуксусной кислоты и их солей 4-XPhP(O)(O-)CH2C(O)NHNH2•[Z+]

Номер соединения

Х

[Z+]

Выход, %

Т.пл., °С

Найдено/вычислено

ЯМР31Р, δ, м.д. растворитель - вода

ЛД50, мг/кг

Латентный период захода в темный отсек камеры на модели УРПИ, с

Длительность зависания на модели «поведенческое отчаяние», с

Доза, Мг/кг

P

N

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

VII

F

H+

90

279‒280

13,45;
13,21/ 13,36

12,45;
12,25/ 12,07

-

2970 ± 126

56,9 ± 3,2

90,5 ± 4,1

223,3 ± 29,1

241,4 ± 17,2

30

VIII

Cl

H+

95

278

12,35; 12,65/12,47

11,45;
11,75/ 11,27

Cl

14,55;
14,15/ 14,28

-

5000 ± 15

15,3 ± 5.7

10,2 ± 3,2

223,3 ± 29,1

216,5 ± 21,4

50

IX

Cl

NH4+

**

**

**

**

-

3480 ± 35,7

20,8 ± 4,7

81 ± 21,6*

250,1 ± 10,5

195,7 ± 10,6*

30

X

Cl

Na+

87

< 320

11,05, 11,23/11,46

13,51/13,12

Cl 13,44

22.68

7430 ± 25,2

20,8 ± 4,7

108,8 ± 25,5*

250,1 ± 10,5

216,4 ± 8,3*

75

XI

Cl

NH3+NH2

68

257

11,00; 10,85/11,05

20,41; 20,05

19,96

23.8

666,0 ± 27,1

82,7 ± 38,2

142,2 ± 26,0

260,5 ± 33,1

253,8 ± 15,4

7

XII

Cl

(dl)

NH3+CH(CH3)CH(OH)Ph

90

220

7,75, 7,45/7,76

11,30, 11,35/10,51

22.53

980±35

151,5 ± 16,6

141,1 ± 22,7

100,0 ± 19,0

142,0 ± 25,3

10

XIII

Cl

NH3+CH2CH2CH2NC4H8O

60

190

8,01, 8,15/7,88

15,15, 14,95/14,25

22.60

710 ± 45,2

79,3 ± 12,8

121,0 ± 44,3

288,0 ± 16,2

277,5 ± 32,7

7

XIV

Cl

NH3+CH2CH2COOEt

78

145

8,75, 8,65/9,09

13,00, 13,00/12,72

22.64

5045 ± 21,8

79,3 ± 12,8

172,0 ± 5,8*

32,75 ± 2,3

74,75 ± 1,62*

30

XV

Cl

(dl)

NH3+CH(CH3)Ph

70

216-217

8,85, 8,71/8,40

11,40, 11,61/11,38

22.60

980 ± 33,8

88,1 ± 27,0

170,8 ± 68,0*

279,3 ± 11,4

202,8 ± 26,8*

7

XVI

F

(dl)

NH3+CH(CH3)Ph

85

248-250

8,85, 8,75/8,78

12,60, 12,45/11,93

25.06

1010 ± 37,0

131,8 ± 24,8

96,0 ± 33,3

176,3 ± 12,7

140,0 ± 20,4

7

XVII

F

(dl)

NH3+CH(CH3)CH(OH)Ph

91

202

8,51; 8,35/8,09

11,35; 11,15/10,97

24.78

2490 ± 45

84,2 ± 4,7

179,4 ± ,2 *

282,9+ 9,4

195,7+14,1*

20

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

XVIII

F

NH3+NH2

75

259

11,80; 11,84

11,74

21,00; 21,60

21,21

24.0

531,0 ± 39,3

35,9 ± 9,9

133,3 ± 24,6*

240,4 ± 32,8

121,4 ± 30,1*

5

XIX

H

(d)

NH3+CH(CH3)CH(OH)Ph

55

Смола

9,45; 9,55/10,72

14,45; 14,35/14,50

24.93

960 ± 45

100,7 ± 2,2

172,3 ± 1,9

202,1 ± 30,8

176,6 ± 27,5

10

XX

H

(dl)

NH3+CH(CH3)CH(OH)Ph

97

203-205

8,51; 8,75/8,49

12,00; 12,21/11,50

25.05

945 ± 24

67,8 ± 5,4

70,5 ± 3,1

202,1 ± 30,8

166,8 ± 28,9

10

XXI

Н

(dl)

NH3+CH(CH3)Ph

75

253-254

9,21, 9,10/9,25

12,35, 12,45/12,54

24.79

950 ± 34,2

1015 ± 86,8

105,6 ± 29,4

124,8 ± 18,4*

245,0 ± 11,3

163,0 ± 26,5*

7

XXII

CH3

(dl)

NH3+CH(CH3)Ph

58

190

8,85, 8,75/8,94

12,30, 12,13/12,03

24.42

990 ± 72,3

150,0 ± 12,7

180,0 ± 0*

193,0 ± 22,0

128,7 ± 12,5*

7

XXIII

Me2N

(dl)

NH3+CH(CH3)Ph

63

200

8,25, 8,19/8,20

15,10, 15,05/14,81

24.96

975 ± 29,9

131,0 ± 28,8

173,3 ± 5,2

226,6 ± 30,8

122,8 ± 26,1*

7

Примечание:

* разница достоверна относительно контроля при p < 0,05;

** использовался аммиачный раствор кислоты VIII.

Антидепрессивная активность в тесте «поведенческое отчаяние» в ряду исследованных незамещенных фосфорилацетогидразидов выявлена у соединений III (А = ClC2H4O,В = MePh), IV (А = ClC2H4O, В = 4-ClPh) и V (A = ClC2H4O; В = 4-Me2NPh), которые уменьшали длительность периодов зависания мышей в 1,3 (р < 0,05); 1,4 (р < 0,05) и 1,3 (р < 0,05) раз соответственно. Соединения II, I в данном тесте были неэффективны.

Анализ антидепрессивной активности солей арил,гидроксифосфорилацетогидрази­дов показал, что наиболее активным соединением в тесте «поведенческое отчаяние» являлась гидразиниевая соль (XVIII) с радикалами (A = F, В = NH3+NH2) при введении которой длительность зависания уменьшалась в 1,5 раза (p < 0,05) по сравнению с контролем. Замена катиона на NH3+CH(CH3)CH(OH)Ph (dl) (соединение XVII) привела к некоторому ослаблению антидепрессивной активности, время зависания у животных уменьшилось в 1,3 раза (p < 0,05).

В ряду солей 1-го ряда наиболее активно соединение XV (R = CH(CH3)Ph(dl)), при введении которого длительность зависания уменьшилась в 1,3 раза (р < 0,05). Замена радикала в катионе соединения IX на B = NH4+, а в дальнейшем на Na+ (соединение X) привело к незначительному ослаблению антидепрессивной активности. Введение радикала Me2N в структуру аниона соли (соединение XXIII) в ряду 2 привело к усилению антидепрессивного действия, длительность периодов зависания уменьшилась в 1,5 раза (р < 0,05). Антидепрессивная активность соединений XXI (А = Н) и (XXII (А = СН3) выражена приблизительно одинаково: длительность зависания уменьшалась в 1,4 раза (р < 0,05).

Выводы

  1. В ряду незамещенных фосфорилацетогидразидов наиболее выраженной мнемотропной и антидепрессивной активностью обладает соединение IV (А = ClC2H4O; В = 4-ClPh).
  2. Среди изученных фосфорилацетогидразидов перспективны для дальнейшего изучения соединения - производные 4-хлорфенилфосфорилуксусной кислоты как потенциальные препараты с нейротропной активностью.

Рецензенты:

  • Зиганшин А.У., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсами фармакогнозии и ботаники ГБОУ ВПО КазГМУ, г. Казань;
  • Залялютдинова Л.Н., д.м.н., профессор кафедры фармакологии ГБОУ ВПО КазГМУ, г. Казань.

Работа поступила в редакцию 09.08.2012.

Библиографическая ссылка

Макарова Е.А., Тарасова Р.И., Семина И.И., Фаттахов Ш.А., Байчурина А.З., Шиловская Е.В., Пашина И.П., Воскресенская О.В., Гараев Р.С. СИНТЕЗ И НЕЙРОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ В РЯДУ ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ // Фундаментальные исследования. 2012. № 8-2. С. 470-473;
URL: https://fundamental-research.ru/en/article/view?id=30393 (дата обращения: 26.06.2026).