Шизофрения - тяжелое хроническое инвалидизирующее заболевание, распространенность которого в мире составляет около 1% [21]. Основная гипотеза этиологии шизофрении заключается в том, что различные комбинации множества генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад, взаимодействуют между собой, а также со стимулами внешней среды, оказывая влияние на развитие головного мозга как на ранних, так и на поздних стадиях [2, 16]. Несмотря на то, что конкретный механизм, лежащий в основе патогенеза шизофрении, остается невыясненным, оксидантный стресс, являющийся следствием нарушения контроля процессов окисления-восстановления, представляет собой привлекательную гипотезу, по крайней мере, частично объясняющей патофизиологию шизоф- рении [5, 29].
Патофизиологические характеристики оксидантного стресса
Оксидантный стресс возникает, если клеточные механизмы антиоксидантной защиты не способны уравновешивать и контролировать экзогенные активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА), образующиеся в результате нормального окислительного метаболизма, или в результате прооксидантного воздействия внешней среды [9]. Головной мозг особенно подвержен оксидантному повреждению [17], учитывая относительно небольшое количество антиоксидантных систем и высокое содержание ионов металлов (например, железа, цинка, меди и марганца), которые могут служить катализаторами образования АФК/АФА. Головной мозг потребляет более 20% кислорода, поступающего в организм, при этом составляя лишь 2% всей массы тела [9].
Оценка оксидантного статуса при шизофрении
Для количественной оценки антиоксидантной защиты при шизофрении наиболее часто используются ферменты антиоксидантной системы, такие как SOD (супероксиддизсмутаза), глутаматпероксидаза и CAT (каталаза), а также уровни витаминов Е и С [4, 10]. В то время как большинство исследований сообщают о снижении антиоксидантной защиты у пациентов с шизофренией [8], некоторые исследования сообщают о получении противоположных результатов [26]. Полученные расхождения могут быть связаны с несколькими факторами, такими как различия в методиках измерения, в исследовавшемся материале, воздействии нейролептиков, включении в исследование пациентов на различных стадиях заболевания, различия этиологии заболевания и этнического происхождения, образа жизни и характера питания [4].
Уровни антиоксидантных ферментов могут быть низкими на самых ранних стадиях психотических расстройств, дальнейшие изменения могут зависеть, с одной стороны от типа лекарственного препарата, тяжести психопатологии или средовых факторов [23]. С другой стороны, предполагается, что снижение антиоксидантной защиты, вероятно, существует у пациентов, получающих постоянное лечение нейролептиками [7]. Результаты исследований также указывают на вероятное отсутствие прямого влияния галоперидола или других нейролептиков на антиоксидантные ферменты, а также на то, что выраженность симптоматики может оказывать влияние на их активность, в частности, это касается SOD и глутаматпероксидазы [27].
В целом, результаты большинства исследований подтверждают, что при шизофрении имеют место оксидантный стресс и оксидантное повреждение на ранних стадиях заболевания и у пациентов, никогда не получавших психотропных препаратов, а также у пациентов, получавших лечение или постоянно принимающих нейролептики [8].
Значительное внимание уделяется определению биомаркеров перекисного окисления липидов при шизофрении [6]. Наиболее распространенным маркером перекисного окисления липидов при шизофрении являются реактивные субстанции тиобарбитуровой кислоты (TBARS). Метод подвергался значительной критике в связи с его низкой специфичностью, однако он продолжает являться приемлемым и широко применяется исследователями для оценки перекисного окисления липидов [28]. Результаты современного мета-анализа [14] не снижают уровня доверия к этому показателю, по крайней мере, в рамках исследований при шизофрении. Рекомендуется также использовать такие показатели, как уровень ненасыщенных альдегидов, таких как 4-гидрокси-2-ноненал (HNE) и акролеин, а также изопростанов, выдыхаемых углеводородных соединений, а также продуктов ферментативного перекисного окисления арахидоновой кислоты, таких как тромбоксан В2 и его метаболита 11-дегидротромбоксана В2 [11].
Гомоцистеин также предлагают в качестве потенциального биомаркера оксидантного стресса при шизофрении [1]. Вредоносное действие гомоцистеина связано с образованием активных форм в процессе его катаболизма, которые способны окислять липиды мембран и белки, включая ферменты. Предполагается, что гомоцистеин может оказывать значительное влияние на развитие и клинические проявления шизофрении [12].
Исследования повреждения ДНК могут также дать дополнительную информацию в качестве проспективного показателя канцерогенности и мутагенного потенциала. При посмертном исследовании у пациентов с шизофренией в области гиппокампа отмечалось повышение уровня 8-гидрокси-2-деоксигуанозина, возникающее вследствие повреждения ДНК [19]. По данным Halliwell B. et al., измерение 8-гидрокси-2-деоксигуанозина является наиболее распространенным методом оценки повреждения ДНК, хотя возможно получение артефактов, связанных с изоляцией, препарацией и анализом ДНК [15].
Кроме того, для оценки оксидантного статуса у больных шизофренией используются и менее специфичные маркеры, такие как общий оксидантный и антиоксидантный статус плазмы (TOS и TAS, соответственно), а также индекс оксидантного стресса (OSI), представляющий собой соотношение TOS и TAS [20].
Особенности показателей оксидантного стресса в зависимости от характеристики течения заболевания
Существующие на сегодняшний день данные демонстрируют, что потенциальными биомаркерами при шизофрении могут являться свойства эритроцитов, антиоксидантная активность, ферменты гидролиза липидов, такие как фосфолипаза А2, а также фосфолипидный состав и жирные кислоты. Указанные показатели не только различаются у пациентов с преимущественно продуктивной или негативной симптоматикой, но и обнаруживают корреляцию с выраженностью симптомов [Ponizovsky A.M., Barshtein G., Bergelson L.D., 2003]. Повышенные уровни малонового диальдегида (МДА) и сниженные уровни полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) обнаруживаются у пациентов с негативными симптомами, указывая на более выраженное оксидантное повреждение в этой группе пациентов. Кроме того, повышение аггрегации эритроцитов, образования О2- и уровня белка S100 B, а также снижение активности глутатионпероксидазы связаны с негативными симптомами [24]. С другой стороны, продуктивная симптоматика обнаруживала корреляцию с повышением уровня супероксиддисмутазы [8].
Антиоксидантный статус и перекисное окисление липидов исследовались у пациентов с различными типами шизофрении, включая дезорганизованную, параноидную и резидуальную шизофрению (по DSM-IV) [3]. Было обнаружено, что общий антиоксидантный ответ был выше при параноидной шизофрении, по сравнению с дезорганизованной, резидуальной или недифференцированной шизофренией [25]. Активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы была значительно ниже при параноидной и резидуальной шизофрении, по сравнению с дезорганизованным типом и контрольной группой, в то время как повышение активности каталазы отмечалось во всех группах. Уровень супероксиддисмутазы был выше в группе резидуальной шизофрении, по сравнению с параноидной шизофренией. Группа пациентов с резистентной к терапии шизофренией обнаруживали высокий уровень перекисного окисления липидов и нейронального повреждения, по сравнению с нерефрактерными к лечению пациентами [18]. Gamma C.S. et al. исследовали влияние клинического течения шизофрении в соответствии с классификацией DSM-IV на показатели оксидантного стресса. По сравнению с группой дезорганизованной шизофрении, более высокий уровень TBARS был связан с более выраженными симптомами заболевания [13].
Таким образом, в настоящее время растет объем данных, демонстрирующих участие оксидантного стресса в патофизиологии шизофрении. Потенциальные механизмы включают генетическую предрасположенность, метаболизм катехоламинов, а также критическое окружение в ЦНС (глутамат, железо, склонные к окислению жирные кислоты). Лечение нейролептиками, особенно типичными нейролептиками, также вносит вклад в развитие оксидантного стресса.
Таким образом, оксидантный стресс при шизофрении можно оценивать с использованием широкого спектра биомаркеров, однако в настоящее время не разработано специфических биомаркеров, неинвазивных методов получения образцов, стабильных в биологических материалах маркеров. Предполагается, что измерение показателей в крови может отражать оксидантный статус в ЦНС и может быть клинически использовано для выявления пациентов с высоким риском развития нежелательных побочных реакций. Существуют указания на то, что по уровню биомаркеров можно дифференцировать различные типы шизофрении, выраженность продуктивной и негативной симптоматики, что в будущем может позволить разработать методы диагностики и прогнозирования течения заболевания на основании биомаркеров оксидантного стресса в крови пациентов. Также большое значение имеют попытки уменьшения оксидантного стресса и лекарственной экстрапирамидной симптоматики, повышения эффективности лечения путем добавления к традиционной терапии различных антиоксидантов.
Рецензенты:
-
Румянцева С.А., д.м.н., профессор кафедры неврологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, г. Москва;
-
Ступин В.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 23.07.2012.