Анкилозирующий спондилоартрит (АС) относится к серонегативным спондилоартритам. Это заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илеосакральных и межпозвонковых суставов и ограничению подвижности позвоночника. Кроме того, для АС характерны разнообразные системные проявления и высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии [1]. Основным фактором повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АС считают персистирующее системное воспаление [11]. С учетом ключевой роли хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений, важное значение в их профилактике имеет проведение эффективной противовоспалительной терапии. В последние годы в лечении ревматологической патологии в качестве базисных противовоспалительных средств применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Наиболее эффективным ГИБП для лечения АС является ингибитор фактора некроза опухолей α (ФНО-α) - инфликсимаб. Однако до настоящего времени не определены сосудистые эффекты препарата, его влияние на жесткость артериального русла у больных АС, что обусловливает актуальность проведения исследований в этом направлении.
Целью исследования явилось изучение влияния инфликсимаба на провоспалительную цитокинемию и параметры жесткости сосудистого русла у больных анкилозирующим спондилитом.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 74 пациента (мужчины) с определенным идиопатическим АС умеренной и высокой степени активности. Диагноз АС устанавливался согласно модифицированным Нью-йоркским критериям. Средний возраст больных составил 35,4 ± 7,3 лет. Группа контроля была представлена 20 клинически здоровыми лицами мужского пола в возрасте 34,5 ± 6,4 лет. Критериями включения пациентов в исследование явились: АС 2-3-й степени активности; пациенты, получавшие в качестве БПВП инфликсимаб; информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: АС 1 степени активности, больные АС в возрасте моложе 18 и старше 60 лет, инфекционно-воспалительные процессы любой локализации. Оценка активности АС и выраженность функциональных нарушений осуществлялись с использованием валидированной русскоязычной версии вопросника BASDAI и BASFI [6]. В зависимости от длительности заболевания все больные были рандомизированы на 2 группы: 1 группу (1n = 38) составили пациенты с длительностью АС 1 - 5 лет, 2 группу (2n = 36) - больные с продолжительностью анамнеза болезни более 5 лет (6-10 лет). Определение показателей цитокинового статуса в сыворотке крови и параметров жесткости сосудистой стенки проводилось до начала терапии, после 2-х и 6 месяцев лечения. Все больные в качестве базисной противовоспалительной терапии получали инфликсимаб в/в капельно по 200 мг/сутки в соответствии с рекомендуемой схемой: 0, 2, 4, 6 неделя, затем каждые 8 недель. Исследование показателей цитокинового статуса в сыворотке крови (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) проводили иммуноферментным методом (тест-системы «Протеиновый контур», Россия). Уровень растворимого рецептора ИЛ-6 (рИЛ-6р) в сыворотке крови - количественным иммуноферментным методом (ОМБ, г. Москва). Исследование параметров жесткости сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Пётр Телегин», г. Новосибирск и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры: dP/dt - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт. ст/с); ASI - индекс ригидности стенки артерий (усл. ед.); AIx - индекс аугментации (%); SAI - систолический индекс площади (%); СРПВ - скорость распространения пульсовой волны (см/с); РТТ - время распространения пульсовой волны (мс). Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование уровня ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, рИЛ-6р в сыворотке крови больных в обследованных группах выявило увеличение их содержания по сравнению с контролем (табл. 1). Следует отметить достоверно более высокую концентрацию исследуемых цитокинов у больных с длительностью заболевания свыше 5 лет, уровень ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, рИЛ-6р у больных этой группы соответственно составил 298 ± 13,7; 194,7 ± 12,3; 168,5 ± 9,1 пг/мл, 1529,0 ± 11,4% мг/мл (р < 0,05). У больных с продолжительностью анамнеза АС менее 5 лет среднее содержание ФНО-α было меньше на 24,2 ± 1,6% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 13,4 ± 0,8% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 20,2 ± 1,2% (р < 0,05), рИЛ-6р - на 17,2 ± 1,4% (р < 0,05) в сравнении с показателями у больных второй группы (с длительностью АС 6 - 10 лет).
Таблица 1 Динамика показателей цитокинового статуса в сыворотке крови больных АС
|
Группы обследованных |
№ n/n |
Показатели |
||||
|
ФНО-α, пг/мл |
ИЛ-1β, пг/мл |
ИЛ-6, пг/мл |
рИЛ-6р, мг/мл |
|||
|
Группа контроля (n = 20) |
1 |
36,2 ± 4,6 |
16,1 ± 6,3 |
6,2 ± 1,1 |
1004,2 ± 9,8 |
|
|
Больные с длительностью АС менее 5 лет (n = 38) |
До лечения |
2 |
226,5 ± 10,8*1 |
168,4 ± 11,7*1 |
134,5 ± 10,1*1 |
1266,2 ± 12,4*1 |
|
После 2 месяцев лечения инфликсимабом |
3 |
95,4 ± 6,2*1,2 |
86,1 ± 6,5*1,2 |
63,7 ± 11,7*1,2 |
1115 ± 10,5*1,2 |
|
|
После 6 месяцев лечения инфликсимабом |
4 |
41,2 ± 3,2*1-3 |
31,1 ± 1,8*1-3 |
19,5 ± 1,6*1-3 |
1041 ± 1,9*1-3 |
|
|
Больные с длительностью АС более 5 лет (n = 36) |
До лечения |
5 |
298,4 ± 13,7*1 |
194,7 ± 12,3*1 |
168,5 ± 9,1*1 |
1529,0 ± 11,4*1 |
|
После 2 месяцев лечения инфликсимабом |
6 |
298,4 ± 13,7*1 |
194,7 ± 12,3*1 |
168,5 ± 9,1*1 |
1529,0 ± 11,4*1 |
|
|
После 6 месяцев лечения инфликсимабом |
7 |
58,9 ± 1,8*1,5,6 |
57,4 ± 1,6*1,5,6 |
41,3 ± 1,3*1,5,6 |
1137,5 ± 1,2*1,5,6 |
|
Установлена прямая связь между длительностью заболевания и уровнем исследованных провоспалительных цитокинов χ2 = 11,4, р < 0,05; χ2 = 12,4, р < 0,05; χ2 = 9,1, р < 0,05; χ2 = 8,9, р < 0,05 соответственно.
Проведенные исследования упруго-эластических свойств артериального русла показали, что показатель РТТ был ниже на 25,1 ± 1,2% (р < 0,05) у больных с длительностью АС до 5 лет в сравнении с контролем: 123,9 ± 1,6 и 165,2 ± 1,8 мс соответственно (табл. 2). Наименьшее значение РТТ было зарегистрировано в группе больных АС с продолжительностью заболевания 6-10 лет (102,7 ± 1,6 мс), которое на 37,8 ± 3,1% (р < 0,05) было ниже контрольной величины и на 16,9 ± 1,4% - показателя РТТ у пациентов с длительностью болезни до 5 лет. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)max была уменьшена в 1,7 раза (р < 0,05) у больных первой группы в сравнении с контролем. В группе больных АС с длительностью заболевания более 5 лет величина (dP/dt)max была минимальной (645,8 ± 7,9 мм рт. ст., р < 0,05). У пациентов с анамнезом АС до 5 лет ASI равнялся 46,4 ± 1,8 усл. ед., у пациентов с большей продолжительностью заболевания (6-10 лет) ASI составлял 54,2 ± 2,7 усл. ед., что на 20,1 ± 0,8 и 31,5 ± 1,4% соответственно (р < 0,05) превосходило значение контроля. AIx у больных АС был увеличен в среднем в 3,6 раза по сравнению с контролем. Наибольший его уровень, превышавший в 3,9 раза показатель контрольной группы, определен у больных с длительным анамнезом болезни. Определение СРПВ выявило её увеличение на 20,8 ± 1,1% (р < 0,05) у больных с продолжительностью заболевания менее 5 лет по сравнению с контрольной группой. Достоверно большее значение данного параметра (168,4 ± см/с при р < 0,05) зарегистрировано при длительности АС 6 - 10 лет.
Таблица 2 Влияние инфликсимаба на показатели эластичности сосудистой стенки у больных АС
|
Группы обследованных |
№ n/n |
Показатели |
|||||
|
РТТ, мс |
(dPdt)max, |
ASI, |
Aix, % |
СРПВ, см/с |
|||
|
Группа контроля (n = 20) |
1 |
165,2 ± 1,8 |
1204,7 ± 11,5 |
37,1 ± 1,7 |
-30,7 ± 2,1 |
118,2 ± 2,1 |
|
|
Больные с длительностью анкилозирующего спондилита менее 5 лет (n = 38) |
До лечения |
2 |
123,9 ± 1,6*1 |
701,8 ± 8,9*1 |
46,4 ± 1,8*1 |
-9,2 ± 0,8*1 |
149,3 ± 6,4*1 |
|
После 2 месяцев лечения инфликсимабом |
3 |
138,3 ± 1,8*1,2 |
945,3 ± 7,2*1,2 |
40,2 ± 1,3*1,2 |
-15,1 ± 0,6*1,2 |
125,2 ± 5,1*1,2 |
|
|
После 6 месяцев лечения инфликсимабом |
4 |
160,4 ± 2,1*2,3 |
1189,5 ± 9,1*2,3 |
38,1 ± 1,6*2,3 |
-20,1 ± 2,3*2,3 |
119,5 ± 1,9*2,3 |
|
|
Больные с длительностью анкилозирующего спондилита более 5 лет (n = 36) |
До лечения |
5 |
102,7 ± 1,6*1 |
645,8 ± 7,9*1 |
54,2 ± 2,7*1 |
-7,3 ± 0,6*1 |
168,4 ± 8,4*1 |
|
После 2 месяцев лечения инфликсимабом |
6 |
119,1 ± 1,9*1,5 |
804,2 ± 7,3*1,5 |
47,4 ± 1,6*1,5 |
-11,3 ± 0,7*1,5 |
153,6 ± 5,6*1,5 |
|
|
После 6 месяцев лечения инфликсимабом |
7 |
149,2 ± 4,2*6,7 |
836 ± 3,9*6,7 |
45,4 ± 2,3*6,7 |
-14,2 ± 1,3*6,7 |
140,1 ± 2,3*6,7 |
|
Установленные изменения свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудистого русла у больных АС, нарастающие с длительностью течения заболевания. Достоверные связи установлены между индексами ASI, AIx и длительностью АС (χ2 = 8,9, р < 0,05; χ2 = 10,3, р < 0,05, соответственно).
Проведенные исследования показали наличие провоспалительной цитокинемии и нарушений упруго-эластических свойств артериального русла у больных АС, данные изменения прогрессировали с увеличением длительности заболевания.
Известно, что ФНО-α обладает локальным действием на сосудистую стенку, включающим экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, следствием чего является адгезия нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов с развитием воспалительной инфильтрации сосудистой стенки [2, 4]. Кроме того, ФНО-α является сильнейшим стимулом для продукции ИЛ-1β, являющегося главным медиатором развития и местной воспалительной реакции в сосудистой стенке, и острофазового ответа на уровне организма [4]. ИЛ-1β проявляет широкий спектр локальных и системных эффектов, к которым относятся: активация Т- и В-лимфоцитов, индукция синтеза молекул адгезии [8]. Поэтому повышение ИЛ-1β является неотъемлемым механизмом прогрессирования эндотелиальной дисфункции. Растворимый рецептор ИЛ-6 - продукт протеолиза мембраносвязанного рецептора ИЛ-6. Роль этих рецепторов до конца не ясна, высказываются предположения об их способности повышать активность ИЛ-6 в условиях патологического процесса [10]. ИЛ-6 стимулирует продукцию антител, синтез С-3 компонента комплемента, вызывает активацию острофазового ответа путем индукции синтеза СРБ в печени, потенциирует экспрессию SVCAM-1 эндотелием, поэтому данный цитокин рассматривается многими авторами как фактор повреждения эндотелия сосудов [5, 9], функциональные нарушения которого лежат в основе повышения жесткости сосудистого русла. Повреждение эндотелия, в свою очередь, индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, поскольку продуцентами данных цитокинов могут быть измененные эндотелиальные клетки сосудистой стенки [7], что вызывает повышение жесткости артериального русла.
На фоне двухмесячной терапии инфликсимабом у больных с длительностью АС до 5 лет отмечено снижение уровня провоспалительной цитокинемии: средний уровень ФНО-α уменьшился на 57,8 ± 2,4% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 49,1 ± 2,5% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 52,3 ± 2,3% (р < 0,05), рИЛ-6р - на 11,9 ± 3,1% (р < 0,05) по сравнению с исходными показателями. После продления терапии до 6 месяцев наблюдалось дальнейшее снижение средней концентрации исследуемых цитокинов, содержание ФНО-α уменьшилось на 28,3 ± 0,3% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 63,5 ± 0,2% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 69,3 ± 0,2% (р < 0,05), рИЛ-6р - на 6,6 ± 0,4% (р < 0,05) по сравнению с показателями, полученными после 2 месяцев лечения инфликсимабом. Оценка в динамике уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с длительностью АС 6-10 лет показала достоверное снижение средней концентрации ФНО-α на 47,5 ± 2,3% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 46,8 ± 1,2% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 44,9 ± 1,6% (р < 0,05), рИЛ-6р - на 9,1 ± 1,4% (р < 0,05) после 2 месяцев терапии инфликсимабом. Увеличение длительности применения инфликсимаба до 6 месяцев сопровождалось ещё большим уменьшением уровня провоспалительной цитокинемии у больных этой группы по сравнению с показателями до начала лечения: ФНО-α на 80,3 ± 2,1% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 70,5 ± 2,6% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 75,5 ± 1,9% (р < 0,05), рИЛ-6р - на 25,4 ± 1,8% (р < 0,05).
В первой группе больных максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)max увеличилась на 25,8 ± 0,9% (при р < 0,05) после 2 месяцев терапии инфликсимабом, и на 41,1 ± 1,5% (р < 0,05) после 6 месяцев лечения по сравнению с исходным значением. У больных с длительностью заболевания более 5 лет на фоне терапии инфликсимабом выявлено статистически значимое увеличение (dP/dt)max после 2 и 6 месяцев терапии, составившее 19,7 ± 1,2 и 23,8 ± 1,4% соответственно. После 2 месяцев приема инфликсимаба у больных с длительностью АС до 5 лет ASI уменьшился на 13,4 ± 0,3% (р < 0,05), при применении инфликсимаба в течение 6 месяцев - на 17,9 ± 1,2% (р < 0,05). После проведенной терапии у больных с анамнезом заболевания более 5 лет снижение индекса ригидности на 12,6 ± 0,8% (р < 0,05) было определено уже через 2 месяца терапии, после 6 месяцев лечения его величина была на 16,3 ± 1,3% (р < 0,05) меньше исходного значения. У первой группы больных, получавших инфликсимаб в течение 2 месяцев, отмечалось уменьшение индекса аугментации на 39,1 ± 1,5%, (р < 0,05), после 6 месяцев терапии значение данного показателя было на 54,2 ± 2,7% (р < 0,05) ниже исходного уровня. У пациентов с длительным анамнезом АС двухмесячная терапия инфликсимабом вызвала достоверное снижение индекса аугментации (на 31,1 ± 0,4%), после 6 месяцев лечения AIx уменьшился на 45,1 ± 2,2% (р < 0,05) в сравнении с исходным уровнем. Применение инфликсимаба у больных с длительностью АС менее 5 лет сопровождалось снижением СРПВ после 2 месяцев лечения на 16,2 ± 0,4% (р < 0,05), после 6 месяцев - на 20,1 ± 1,4% (р < 0,05) по сравнению с исходным значением. У больных второй группы уменьшение СРПВ после 2 и 6 месяцев применения инфликсимаба составило соответственно 8,8 ± 1,4% (р < 0,05) и 16,8 ± 2,4% (р < 0,05).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о большой клинической эффективности терапии инфликсимабом при непродолжительном (менее 5 лет) анамнезе АС, что подтверждают результаты исследований других авторов [3]. Выявлена высокая активность корригирующего влияния инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АС. Снижение провоспалительной цитокинемии на фоне терапии инфликсимабом обусловливает улучшение функциональных свойств сосудистого русла, в большей степени при небольшой длительности заболевания.
Проведенные исследования показали достоверно большую эффективность терапии инфликсимабом по влиянию на клиническую симптоматику, показатели цитокинового статуса и жесткость сосудистого русла у больных с длительностью АС менее 5 лет, что обосновывает целесообразность применения инфликсимаба на ранних этапах развития АС, с целью достижения более эффективного контроля за течением заболевания, развитием кардиоваскулярных осложнений.
Рецензенты:
-
Якунченко Т.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, г. Белгород;
-
Снимщикова И.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин медицинского института ГОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орёл.
Работа поступила в редакцию 25.06.2012.