Прогнозирование риска камнеобразования при мочекаменной болезни (МКБ) является актуальной медицинской проблемой, которая может быть решена усилиями не только медиков, но и специалистов других научных областей. Применение новых и усовершенствованных методов исследования, информационные технологии, программное обеспечение - все это позволяет научно подойти к решению задач МКБ.
Цель работы - разработать методологию изучения камнеобразования, включая интеллектуальные системы принятия решения.
Материалы и методы исследования
Результаты обследования в течение 10 лет (с 2001 по 2011 г.) около 500 больных с мочекаменной болезнью (МКБ) НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека и кафедры урологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова совместно с изучением составов мочевых камней и мочи, в которой произошло их образование и рост, систематизированы по этапам и занесены в банк данных соответственно под рубриками «ДО лечения» и «ПОСЛЕ лечения».
Результаты исследования и их обсуждение
Этап 1
Обследование пациентов ДО лечения включает в себя сведения:
-
из истории болезни (место жительства, пол; длительность МКБ, предварительное лечение, сопутствующие заболевания и т.д.);
-
результаты изучения мочевого камня in vivo (рентгеноскопия - размер, локализация и тип камня: рентгеннегативный или рентгенпозитивный; ультразвуковое исследование - УЗИ: размер и локализация; мультиспиральная компьютерная томография - МСКТ: размер, локализация и структурная плотность камня, Н отн.ед.);
-
анализ крови: общий (гемоглобин, лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, СОЭ), биохимический (белок, креатинин, мочевина, глюкоза, калий, натрий, кальций, фосфор, ферменты), исследование гормонов;
-
анализ мочи: клинический (общий: плотность, цвет, удельный вес, кислотность, белок, глюкоза, лейкоциты, эритроциты и др.; суточная экскреция - СЭ: ионы Na, Ca, K, Mg, PO4, Cl; C5H4N4O3 - мочевая кислота CO(NH2)2 - мочевина, креатинин и др.; по Нечипоренко: лейкоциты, эритроциты, цилиндры; бактериологическое исследование: pseudomonas aeruginosa, st. pyogenes, e. coli, sp. acinetobacter, entcoccus faecalis и др.), химический (ферментативный метод: оксалат-ионы С2О42- [5, 6]), физико-химический (метод безреагентной ионной хроматографии - БИХ: одновременное определение Са2+, К1+, Na1+, Mg2+, NH4+, Cl1-, NO21- NO31-, SO42- PO43-, (CH2)2C(OH)(COO)3]3 - цитрат-ион, [(СН)2(ОН)СН2(СОО)]3 - изоцитрат-ион, C5H3N4O3 - урат-ион [5, 7]).
Кроме того, для определения в моче оксалат-ионов и мочевой кислоты использовались результаты химического титриметрического метода (ТИТР), выполненного в Консультативно-диагностическом центре ФГУН МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотрнебнадзора.
Интервалами нормальных значений («норма») послужили показатели практически здоровых людей [5].
Этап 2
Обследование пациентов через 1 месяц ПОСЛЕ лечения включает в себя данные:
-
вид лечения (контактная ударная литотрипсия - КУЛТ, чрескожная нефролитотрипсия - ЧНЛТ, дистанционная ударно-волновая литотрипсия - ДУВЛ, открытая операция, медикоментозное лечение)
-
анализ крови (аналогично ДО лечения),
-
анализ мочи (аналогично ДО лечения),
-
результаты изучения мочевого камня in vitro: фазовый состав (рентгенографический анализ - РФА [1, 2], инфракрасная спектроскопия - ИК [2, 3], спектрофотометрия - определение белковых компонентов [2]), элементный состав (рентгеноспектральный микроанализ - РСМА), микроструктура (сканирующая электронная микроскопия - СЭМ) [2], оценка твердости камня (Р, усл. ед) in vitro [2].
Этап 3
Обследование пациента ПОСЛЕ метафилактических мероприятий через 3 и 6 месяцев после лечения содержит сведения:
-
вид метафилактики (лекарства, витамины, диетотерапия, минеральные воды и др.),
-
анализ крови,
-
анализ мочи,
-
результаты дополнительного обследования (рентгеноскопия, УЗИ, МСКТ и др.).
Этап 4
Обработка полученных данных по ЭТАПАМ 1-3 (нахождение зависимостей, корреляций и их анализ).
На рис. 1 представлена установленная нами связь между величиной Р (усл. ед) и величиной Н (отн. ед), которая определена как экспериментально МСКТ in vivo, так и рассчитана по формуле
ρ(±0,07) = 1,539 + 0,000485H
(Н, отн. ед, ρ, г/см3 - средняя величина рентгеновской плотности мочевых камней) [8, 9].
В результате изучения состава мочевых камней in vivo и in vitro, состава мочи и крови комплексом клинических, химических и физико-химических методов больных МКБ нами выявлены корреляции с содержанием лейкоцитов в крови, а также корреляции с содержанием цитрат-ионов, мочевой кислоты, оксалат-и фосфат-ионов в моче [3].
В качестве примера представлены некоторые результаты обследования пациента Х, в частности, фрагментов камня, дезинтегрированного с помощью ДУВЛ (рис. 2а) по данным физико-химических методов:
-
Рентгенография: коричневая область 1 - вевеллит (96%) +мочевая кислота (4%) и желтая область 2 - мочевая кислота (рис. 2б, в),
-
ИК - спектроскопия: область 1 - вевеллит, область 2 - мочевая кислота (рис. 2г),
-
СЭМ: область 1 - плотное кристаллическое образование, область 2 - отдельные кристаллические образования размером 2-7 мкм (рис. 2д, е). Отсюда следует, что область 1 данного мочевого камня более твердая по сравнению с областью 2, что подтверждается и при оценке количества белка в его составе, определенного спектрофотометрически: в области 1 присутствует~1 масс% белка, а в области 2 - ~8 масс%. Твердость камня (Р = 0,5 усл. ед.) сравнима с плотностью этого камня, определенной in vivo с применением МСКТ (Н = 1400).
-
РСМА: в области 1 преобладают Са, С, О - элементы, входящие в состав вевеллита; в области 2 - С, О, N - элементы, составляющие основу мочевой кислоты (табл. 1).
а б
Рис. 1. Связь между значениями твердости (Р, усл. ед) и плотности по МСКТ (Н, отн. ед.) экспериментальной (а) и рассчитанной (б)
Таблица 1 Результаты рентгеноспектрального анализа камня (рис. 2).
|
Элемент |
Область 1, масс.% |
Область 2, масс.% |
|
Са |
12.5 |
0.27 |
|
С |
24 |
34 |
|
О |
49 |
23 |
|
N |
1.5 |
41 |
|
Другие элементы (примеси) |
13 |
1.73 |
Показатели биохимического анализа крови пациента Х в норме. Содержание ионов кальция в моче ДО лечения было ниже «нормы», а изоцитрат-ионов - выше нормы. ПОСЛЕ лечения - содержание кальция поднялось выше «нормы», а сульфат-иона и мочевой кислоты понизилось ниже «нормы» [2].
Проведенная нами работа свидетельствует о существовании корреляций между отдельными показателями обследования больных МКБ, с одной стороны, и о необходимости одновременного учета многих показателей с последующей обработкой большого объема информации, с другой. Это показывает многоплановость проблемы МКБ, следствием чего возникла необходимость обращения к информационным технологиям.
На основании данных обследования больных в рамках этапов 1, 2, 3 их показатели (например, пол, возраст, сопутствующие заболевания, показатели мочи и крови, и др.) отнесены к признакам (максимальное число признаков - 75), а в зависимости от конечной цели прогнозировался результат. В рамках данной работы: результат 1 - риск камнеобразования, результат 2 - тип камнеобразования, результат 3 - вид камня. С точки зрения теории распознавания поиск решения сводится к задаче классификации больных МКБ, каждый из которых характеризуется набором описанных выше признаков, по известным заранее классам. В рамках одного результата может быть несколько классов, например, для результата 1 выделены 2 класса: есть или нет риска образования мочевого камня.
Задача состоит в том, чтобы на основе накопленной обучающей выборки объектов с известными значениями признаков, классов и результата получить информацию о любом новом объекте. Эту задачу решают алгоритмы распознавания или классификации: голосование по тупиковым тестам, линейная машина, метод опорных векторов, метод бинарных решающих деревьев и др. Основная особенность алгоритма распознавания заключается в том, что сначала он проходит «обучение», во время которого обрабатываются признаки объектов, для которых «правильный ответ» - результат - известен. Алгоритм «настраивается» и вырабатывает правила классификации - принципы распределения по классам. На основании этих принципов алгоритм распределяет новых пациентов по классам и для них находит результат.
а
б
в
г
д е
Рис. 2. а - внешний вид фрагментов мочевого камня; результаты изучения фазового состава с использованием метода РФА: б - область 1, в - область 2; г - результаты изучения фазового состава с использованием метода ИК - спектроскопии; фотографии микроструктуры д - область 1; е - область 2
Результат 1.
Обучающая выборка: 11 больных МКБ, 68 признаков, распределение объектов (пациентов) по двум классам: класс 1 - есть риск камнеобразования, класс 2 - нет риска камнеобразования.
При оценке риска камнеобразования с помощью 8 алгоритмов распознавания максимальная ошибка составила ~18%. Анализ полученных данных позволил выявить корреляции риска камнеобразования коралловидных камней с составом мочи и крови, в частности, с содержанием фосфат-ионов в моче (23%) и лейкоцитов в крови (31%).
Результат 2.
Обучающая выборка: 21 больной МКБ, 33 признака, распределение по двум классам: класс 1 - мочевой камень, класс 2 - коралловидный мочевой камень.
Ошибка оценки типа камнеобразования при работе 8 алгоритмов распознавания составила ~ 24%. При анализе полученных данных найдены корреляции типа камнеобразования с образованием кисты (55%), рН мочи (70%), с содержанием в моче фосфат-ионов (90%), мочевой кислоты (52%), кальция (51%) и содержанием в крови глюкозы (63%), креатинина (55%) и альбумина (65%).
Результат 3.
Обучающая выборка: 75 больных МКБ, 60 признаков, распределение по трем классам: 1 - оксалатные камни, 2 - фосфатные камни и 3 - уратные камни.
Ошибка оценки состава камня с помощью 8 алгоритмов распознавания составила менее 10%. При анализе полученных данных найдены корреляции состава камней с составом мочи: для фосфатов с содержанием лейкоцитов (30%), для оксалатов с содержанием оксалат-ионов (30%), для уратов с содержанием мочевой кислоты (20%).
Необходимо отметить, что чем полнее информация о каждом классе (например, большее количество объектов обучающей выборки, использование более информативных признаков, уменьшение количества объектов с неполными данными), тем корректнее будут полученные результаты, т.е. вероятность ошибки его определения будет меньше. Таким образом, вопросы о выборе лечения или о прогнозировании течения заболевания естественным образом сводятся к задаче классификации и вполне успешно решаются методами, разработанными в этой области [4].
Из полученных нами результатов следует, что у больных МКБ (и не только!) необходимо контролировать состав крови и состав мочи, отдельные показатели которых, как показали найденные корреляции, оказывают существенное влияние на выбор адекватных видов лечения и профилактики. Для этой цели нами разработано два исполняемых приложения с графическим интерфейсом:
-
«Lithos-Test 1» для контроля изменения показателей мочи (Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2012610733).
-
«Lithos-Test 2» для оценки динамики изменения показателей мочи и крови (Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2012614204).
Применение данных программ позволяет до и после проведенного лечения и метафилактических мероприятий выделить отдельные показатели мочи, выходящие за пределы стандартных (т.е. за пределы «нормы»), следить за содержанием в моче камнеобразующих ионов (например, оксалат-, урат-, фосфат- ионов и ионов кальция) и ингибиторов роста камней (например, цитрат-ионов, ионов магния), выбрать оптимальные метафилактические мероприятия, индивидуальные для конкретного больного МКБ.
Программы Lithos-Test 1 и Lithos-Test 2 имеют удобный интерфейс, где в диалоговом режиме вносятся все данные обследования пациента, описанные выше в этапах 1, 2, 3 (рис. 3).
Применение программ Lithos-Тest 1 и 2 возможно для самоконтроля динамики изменения показателей мочи и крови, так как работать с ними могут даже самые неуверенные пользователи персональных компьютеров. Кроме того, работа с данными программами позволяет собирать данные о пациенте в течение многих лет, контролировать процесс лечения и выявлять предрасположенность к заболеванию у следующих поколений в семье больных МКБ, т.к. многие заболевания передаются генетически от поколения к поколению.
Итак, в результате совместной работы медиков, химиков и математиков разработан методологический подход к решению проблем мочекаменной болезни, на основании которого предложено:
-
применение математических методов распознавания образов для оценки риска камнеобразования, типа камнеобразования, состава камня in vivo по данным клинических и химических исследований пациента;
-
использование программ Lithos-Тest 1 и 2 для контроля изменения показателей мочи и крови в течение длительного времени.
Рис. 3. Описание работы программ Lithos-test 1 и Lithos-test 2
Рецензенты:
-
Киселева Н.Н., д.х.н., зав. лабораторией полупроводниковых материалов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института металлургии и материаловедения имени А.А. Байкова Российской академии наук, г. Москва;
-
Аминов Т.Г., д.х.н., профессор, ведущий научный сотрудник Института общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова Российской академии наук, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 03.07.2012.