Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

На протяжении последних десятилетий сердечная недостаточность во многих экономически развитых странах мира превратилась в наиболее значимую и быстро растущую не только медицинскую, но и важную социальную проблему, поскольку ведет к ранней инвалидизации больных, снижению качества и продолжительности жизни [1].

Хроническая сердечная недостаточность - синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся снижением систолической и/или диастолической функции миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения [4]. ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Структурная перестройка и дилатация отделов сердца, уменьшение растяжимости миоцитов и подвижности стенок левого желудочка (ЛЖ), задержка натрия, воды, системная вазоконстрикция и сосудистое ремоделирование, повышающее постнагрузку на ЛЖ, нейрогуморальная активация - звенья одной цепи, представляющей известный замкнутый круг патогенеза ХСН [11]. Несмотря на внедрение новых методов лечения, смертность больных с ХСН в течение года остается высокой: при I функциональном классе (ФК) она составляет 10%, при II ФК - около 20%, при III ФК - около 40% и при IV ФК достигает 66% [2].

Цель. Анализ изменения содержания СРБ и содержания провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли α, ИЛ-1β, ИЛ-6 у больных с диастолической и смешанной систолической и диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка на фоне постинфарктного кардиосклероза.

Обследовано 115 больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) более 4 месяцев тому назад в возрасте от 37 до 88 лет (средний возраст 56,6 ± 10,8 лет). Среди обследованных было 100 мужчин (86,9%) и 15 женщин (13,1%). Передняя локализация инфаркта миокарда зарегистрирована у 82 больных (71,3%), нижняя - у 26 (22,6%), боковая - у 7 (6,1%). Q-ИМ определялся у 59 больных (51,4%), из них у 49 (42,6%) был трансмуральный характер поражения, у 56 больных (48,6%) на ЭКГ зарегистрирован ИМ без зубца Q. Рандомизация больных проводилась методом случайной выборки каждого четвертого пациента, проходившего лечение в кардиологическом отделении Областной клинической больницы Святителя Иоасафа г. Белгорода. Из всех включенных в исследование у 90 пациентов (78,2%) ИМ возник впервые, у 16 (13,9%) повторно, 9 больных (7,8%) перенесли более чем два ИМ. У 32 больных (27,8%) ИМ предшествовала нестабильная стенокардия. О систолической функции левого желудочка судили по величине фракции выброса (ФВ): менее 40% было выявлено у 51 больного, 41 - 50% - 31, и более 50% - 33. Средние же показатели ФВ ЛЖ у обследованных составили (47 ± 14%). Для определения ФК ХСН использовалась классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) с использованием теста 6-ти минутной ходьбы. ХСН І ФК была обнаружена у 19 больных (16,5%), у 48 больных (41,8%) установлена ХСН ІІ ФК, у 40 пациентов (34,7%) - ХСН ІІІ ФК и у 8 больных (6,9%) ХСН ІV ФК. Контрольную группу составили 21 условно здоровый человек (средний возраст - 49,9 ± 6,4 года), у которых при тщательном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании не было обнаружено заболеваний сердечно-сосудистой системы. Для лечения больных использовались препараты ацетилсалициловой кислоты (аспирин-кардио, Bayer, Германия) 100 мг/сут, карведилол (кориол, KRKA, Словения) 15-50 мг в сутки, эналаприла малеат (энап, KRKA, Словения) 20 мг в сутки. В исследование не включались больные с сопутствующими острыми воспалительными, инфекционными, онкологическими, иммунокомплексными и хроническими заболеваниями в стадии обострения.

Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппаратах «Philips En Visor C» (США, 2005) с электронным датчиком 3,5 МГц и «Vivid-7» (США, 2004) с мультичастотным датчиком. Для оценки морфологических, функциональных, в том числе и диастолической функции миокарда левого желудочка использовались одномерная (М-режим), двухмерная (В-режим) и доплер-ЭхоКГ по общепринятой методике [5].

Для определения активности воспалительного процесса использовали показатели С-реактивного белка. Участие цитокинового звена воспаления оценивалось по данным содержания в плазме крови ФНОα, IL-1β и IL-6, определяемых иммуноферментными методами при помощи наборов реактивов «Альфа-ФНО-α-ИФА-Бест»; «ИЛ-6-ИФА-Бест» и «Ифа-ИЛ-1β».

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере методом вариационной статистики с использованием пакета программ «Microsoft Exel» с оценкой достоверности с помощью критерия Стьюдента (t). Данные представлены в виде (М ± SD) [3].

Уровень СРБ (табл. 1) был повышен как у больных с нарушением диастолической, так и смешанной систолической и диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка и составил 6,4 ± 0,90 и 4,6 ± 1,10 мг/л соответственно, что достоверно было повышенным по сравнению с контролем больных без нарушения функциональных свойств миокарда.

Индикаторы воспаления у больных ХСН в зависимости от особенностей дисфункции миокарда

Примечания:

* р < 0,01 по сравнению с контрольной группой;

°° р < 0,05 по сравнению между группами с кардиальной дисфункцией.

Содержание ФНОα у больных с диастолическим типом дисфункции миокарда составило (192,3 ± 53,4) пг/мл и смешанной систолической и диастолической дисфункцией (302,3 ± 79,6) пг/мл, что достоверно выше (р < 0,001) контрольной группы и между группами больных, отличающихся по характеру дисфункции миокарда левого желудочка. При этом сочетание диастолической и систолической дисфункции миокарда характеризовалось увеличением содержания ФНОα более чем в 1,5 раза.

Аналогичная закономерность имела место у больных в отношении изменения содержания в крови ИЛ-1β. При наличии диастолической дисфункции уровень ИЛ-1β составил (235,7 ± 48,6) пг/мл (р < 0,001) по сравнению с контролем. В группе больных с наличием диастолической и систолической дисфункции содержание ИЛ-1β увеличилось до (383,4 ± 92,5) пг/мл, что достоверно (р < 0,01) выше чем у больных с изолированной диастолической дисфункцией сердца.

Содержание ИЛ-6 в крови больных с различными типами нарушения функции миокарда изменения незначительны. В группе больных диастолической дисфункций миокарда левого желудочка сердца оно было достоверно повышено по сравнению с контролем. Присоединение систолической дисфункции привело к незначительному недостоверному повышению в крови содержания ИЛ-6, составившему в среднем (183,7 ± 52,20) пг/мл.

Прогностическая значимость и информативность содержания провоспалительных цитокинов и СРБ в зависимости от характера дисфункции левого желудочка сердца (табл. 2) были наиболее зависимы от содержания в крови ФНОα и СРБ. Так, чувствительность, как маркер снижения функции левого желудочка сердца, у больных с уровнем СРБ более 2,0 пг/мл составила 74%, а при уровне ФНОα более 66,0 пг/мл - 72%; в то время как ИЛ-1β - 53,5% (при содержании в крови ИЛ-1β > 88,0 пг/мл) и ИЛ-6 - 68,4% (пpи концентрации в крови ИЛ-6 > 38,0 пг/мл). Вместе с тем при оценке специфичности ее уровень составил 54,5% для СРБ и 51,9% изучаемых цитокинов. Это свидетельствует об ограниченной диагностической возможности исследования уровня цитокинов и СРБ для оценки функционального состояния левого желудочка сердца.

Прогностическая значимость содержания провоспалительных цитокинов и СРБ, как индикаторов систолической и диастолической дисфункции левого желудочка сердца

Увеличение содержания провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα, интерлейкин-1α, интерлейкин-1β, интерлейкин-6 имеет место при ХСН [7, 9]. Предполагают, что эти вещества могут играть важную роль в реализации процессов гиперкоагуляции крови, нарушении регулирования сосудистого тонуса, формировании синдрома эндотелиальной дисфункции, индукции процессов катаболизма в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии [8].

Фармакодинамические и патофизиологические эффекты цитокинов направлены на мобилизацию нейтрофилов из костного мозга, уменьшение сосудистого сопротивления, ослабление деятельности сердца, повышение активности лактатдегидрогеназы и липопротеидлипазы, что приводит к нарушению нормального энергообмена в тканях. При ХСН реализация гемодинамического и клинического влияния провоспалительных цитокинов складывается из отрицательного инотропного действия, ремоделирования миокарда, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол, усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры. В этом направлении действует, и способность ФНОα индуцировать гипертрофию миокарда, воздействовать на ремоделирование миокарда [8]. Этот эффект сохраняется длительно и связан с активацией металлопротеиназ, их влияние на синтез и разрушение фибриллярного коллагенового матрикса и индукцией экспрессии I типа рецепторов к ангиотензину II типа на сердечных фибробластах [13]. Не менее важное патогенетическое значение имеют локальные эффекты цитокинов на миокард. Выраженная гиперпродукция ФНОα в миокарде приводит к летальному исходу. Особенностью поражения миокарда при этом является массивная интерстициальная инфильтрация и отек миокарда, напоминающие поражение сердца при сепсисе. При умеренной гиперсекреции ФНОα развивается патология миокарда, сходная с ДКМП и характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, дилатацией желудочков сердца, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на β1-адренергнческие стимулы, гиперэкспрессией артериального натрийуретического фактора в ткани желудочков и уменьшением выживаемости биологических объектов. Причем развитие перечисленных патологических нарушений наблюдается на фоне минимальной воспалительной инфильтрации сердечной мышцы. Следовательно, воспалительный компонент при наличии локальной экспрессии ФНОα может быть условием дисфункции и ремоделирования миокарда и имеет отношение к механизму миокардиальных повреждений в целом [10].

В качестве фундаментального механизма, ведущего к необратимому нарушению сократительной способности миокарда при застойной СН, рассматривается именно апоптоз кардиомиоцитов. Известно, что ФНОα передает сигнал, инициирующий клеточный апоптоз, посредством связывания с соответствующими ФНОα-рецепторами, а на кардиомиоцитах обнаружена экспрессия рецепторов обоих типов. Апоптоз кардиомиоцитов при застойной СН может быть связан с увеличением концентрации цитозольного кальция и образованием свободных кислородных радикалов, приводящих к ишемии и гипоксии миокарда [13].

Пусковым моментом в механизме нейрогуморальной активации является снижение сердечного выброса при дисфункции ЛЖ, что приводит к уменьшению гемодинамического снабжения органов и тканей. Это приводит к возбуждению барорецепторов, к которым относятся артериальные рецепторы высокого давления и кардиопульмональные рецепторы низкого давления. В результате этого увеличивается поток импульсов в ЦНС, что проявляется в повышении активности САС и РААС с приростом сердечного выброса (положительное инотропное действие катехоламинов) и улучшении кровоснабжения жизненно важных органов и скелетной мускулатуры. Подобная нейрогуморальная активация благоприятна в острых ситуациях, требующих повышения сердечного выброса и адекватной перфузии жизненно важных органов. Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации нейрогуморальной системы происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы. Сердце в значительной мере теряет способность активно реагировать на эндо- и экзогенные катехоламины, а результатом длительного воздействия нейрогуморальных систем является ремоделирование сердечно-сосудистой системы [12].

Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку других нейрогормонов и медиаторов, в том числе ФНОα и цитокинов, обладающих провоспалительным действием, которое определяет развитие патологических изменений в периферических тканях. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуре нарушается функция энергорецепторов, проявляющаяся в их сверхстимуляции, что, в свою очередь ведет, к гиперактивации САС, замыкая порочный круг [9].

Основная причина активации цитокиновых механизмов воспаления у больных с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточности при отсутствии воспаления, как такового, остается не ясной [7].

Таким образом, повреждение миокарда с последующей дилатацией полостей и ростом напряжения стенок сердца в сочетании с гипоксией периферических тканей приводит к активации всех основных источников цитокинов - кардиомиоцитов, скелетной мускулатуры и иммунокомпетентных клеток [9, 13]. И поэтому данная проблема требует дальнейшего и более глубокого изучения. Содержание СРБ и провоспалительных цитокинов ФНОα, интерлейкина 1β, интерлейкина 6, достоверно повышается у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца. У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне постинфарктного кардиосклероза, при присоединении систолической дисфункции миокарда левого желудочка к диастолической отмечается значительное достоверное повышение показателей СРБ, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, что по-видимому может служить прогностическим маркером риска коронарных событий.

• Прибылова Н.Н., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней ФПО ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», г. Курск;
• Шелест А.Н., д.м.н., профессор кафедры внутренней медицины №2, клинической иммунологии и аллергологии Харьковского национального медицинского университета МЗ Украины, г. Харьков.

Работа поступила в редакцию 06.06.2012.