Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Несмотря на прогресс современной перинатологии, проблема плацентарной недостаточности (ПН) сохраняет свою актуальность, являясь патологическим процессом, определяющим высокую перинатальную заболеваемость и смертность. Наиболее часто и с наиболее неблагоприятными перинатальными исходами ПН формируется на фоне гестоза, при котором ее частота достигает до 66,3%. Для снижения перинатальной заболеваемости и смертности ведутся поиски новых методов своевременной диагностики и терапии осложнений беременности [1, 2, 3]. Прогресс в современной перинатологии привел к необходимости решения новых проблем, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода [4].

Привычное невынашивание беременности является одной из наиболее актуальных проблем в акушерстве и гинекологии, имеющей не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Частота невынашивания беременности составляет 15-27% от общего числа всех выявленных беременностей [5]. До настоящего времени отсутствует исчерпывающая классификация причин невынашивания беременности, обусловленная трудностями сведения в единую систему многообразных факторов, ведущих к прерыванию беременности. Несмотря на большое число причин, способствующих невынашиванию беременности, действие их на конечном этапе однотипно и заключается в изменении функционирования клеточных и субклеточных структур, взаимосвязанных с активацией многокомпонентной антиоксидантной системы (АОС) организма, которая защищает органы и ткани от избыточного переокисления [6, 7, 8]. Возможно, значимую роль в формировании клеточного феномена отторжения плода имеет антителозависимая цитотоксичность фагоцитов крови, обусловленная метаболизмом кислорода: активированные фагоциты и продукты их секреции - цитокины, поскольку они вовлечены в процессы овуляции, подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития нормальной беременности.

Исходя из актуальности проблемы, целью настоящего исследования явилась оценка метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при привычном невынашивании беременности в I триместре.

Комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение выполнено у 130 беременных, из них 80 - с привычным невынашиванием беременности и ЭВИ (основная группа) и 50 - с физиологическим течением беременности и без ЭВИ (контрольная группа).

Критериями отбора в основную группу явились срок беременности до 12 недель, невынашивание беременности инфекционного генеза, отсутствие анатомических и аутоиммунных причин невынашивания беременности.

Клинические методы исследования пациенток включали: сбор анамнестических данных, общий осмотр, специальное гинекологическое исследование. Всем пациенткам проводились общепринятые лабораторно-инструментальные методы исследования: проведение клинических и ряда основных биохимических показателей крови, анализ мочи; определение группы крови, резус-принадлежности, RW, антител к ВИЧ, HBsAg, энтеровируные инфекции (ЭВИ); бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого влагалища и цервикального канала; ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних половых органов (определение наличия эмбриона и сердцебиения на ранних сроках, соответствие размеров матки гестационному сроку, характера имплантации, наличия патологических образований в шейке, теле матки и ее придатках).

Определение в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов классов IgG и IgM проводили методом иммунохемилюминисценции наборами фирмы Abbott (США, анализатор «AXSYM») и иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «Medac» Германия; определение уровней цитокинов (ФНО, ИЛ-1, Рецепторов к ИЛ-2) в сыворотке крови проводили методом твердофазного хемилюминисцентного иммунометрического анализа с ферментативной меткой с использованием тест-систем фирмы «DPC» на автоматическом анализаторе «Immulite» DPC (США); резерв супероксиданионобразующей функции гранулоцитов периферической крови определяли спектрофотометрическим методом, определение уровня супероксиддисмутазы в цельной гепаринизированной крови колориметрическим методом - с помощью стандартных тест-наборов фирмы «Randox Laboratories» (Великобритания). Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики.

Нами проведен анализ анамнестических данных, результатов клинико-лабораторного обследования у 130 беременных, 80 беременных с привычным невынашиванием беременности составили основную группу, а 50 беременных с физиологически протекающей беременностью - контрольную группу. Основная группа была подразделена на 2 подгруппы: 24 женщины с угрозой прерывания беременности вошли в I подгруппу, 56 - с начавшимся выкидышем составили II подгруппу (в обеих подгруппах беременность сохранена). Возраст обследуемых пациенток варьировался от 16 до 42 лет (средний возраст 27,5 ± 5,6 года).

Во время беременности возникает новое уникальное равновесие между врожденным и адаптивным иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, а фагоцит. Значимую роль в формировании клеточного феномена отторжения плода может иметь антителозависимая цитотоксичность фагоцитов крови, обусловленная метаболизмом кислорода и продуктами их секреции - ци- токинами, поскольку они вовлечены в процессы овуляции, подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития нормальной беременности. В связи с этим представляет особый интерес изучение резерва супероксиданио-образующей функции фагоцитов крови (ОМГ тест) и активности супероксиддисмутазы (СОД) как прямого фермента антирадикальной защиты у женщин с привычным невынашиванием беременности. ИЛ-1 и ФНО - основные цитокины фагоцитов, которые выделяются в кровь при их гиперактивации (воспаление, аутоиммунные процессы, вирусы, присутствие чужеродных антигенов в тканях, например - антигены плода). Они обладают некротизирующим действием на эндотелий сосудов, приводя к активации тромбообразования. В высоких концентрациях они способны увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывать активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистые микротромбирование, что приводит к стойкому нарушению гемодинамики (табл. 1).

Результаты исследований показали достоверное повышение уровня ИЛ-1, ФНО и рецепторов к ИЛ-2 в крови пациенток с осложненным течением гестационного процесса, по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). Результаты определения уровней цитокинов (ФНО, ИЛ-1, рецепторов к ИЛ-2) в сыворотке крови у обследуемых беременных приведены в табл. 2.

Примечание. * - достоверность различий (p < 0,05) по отношению к контрольной группе.

Примечание. * - достоверно по отношению к контрольной группе (p < 0,05); ** - достоверно по отношению к пациенткам без возбудителя инфекции.

Нами выявлено достоверное повышение уровня ИЛ-1 и ФНО в крови пациенток с привычным невынашиванием беременности по сравнению со здоровыми беременными (p < 0,05); одновременно установлены достоверные различия показателей ИЛ-1 и ФНО между группами беременных с осложненным течением беременности с угрозой прерывания беременности и при ее отсутствии (p < 0,05). Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что привычное невынашивание беременности всегда протекает на фоне повышенного содержания ИЛ-1, ФНО и рецепторов к ИЛ-2, что свидетельствует о наличии у этих пациенток гиперактивности фагоцитов крови и вероятном участии кислородзависимого механизма бактерицидности фагоцитов в генезе привычного невынашивания беременности.

Для определения диагностической и прогностической значимости активных форм кислорода в генезе невынашивания беременности проведено исследование резерва супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови (ОМГ-тест) (рис. 1).

Средние значения ОМГ в сыворотке крови у здоровых беременных составили 176,0 ± 13,3 нмоль/л. Значения ОМГ в сыворотке крови у пациенток с невынашиванием беременности достоверно (p < 0,05) преобладали над средними значениями данного показателя контрольной группы. У пациенток I и II подгруппы данные изменения не имели достоверных различий между собой. Средние значения ОМГ у пациенток I подгруппы достоверно отличались не только от результатов контрольной группы, но и от показателей во II подгруппе. Для выявления влияния «оксидантного стресса» на течение беременности нами проведен сравнительный анализ данных показателей при различном генезе невынашивания. Сравнение результатов пациенток с привычным невынашиванием беременности выявило ту же закономерность изменения показателей ОМГ, характерных для наличия «оксидантного стресса» при привычном невынашивании беременности.

Нами установлено, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности, продукция фагоцитами крови супероксиданионрадикала превышала норму более чем на 40%, при этом предельная концентрация, выше которой происходило самопроизвольное прерывание беременности (Cutt-off), нами была установлена более 240 нмоль/л. Учитывая данные литературы о том, что при различных патологических состояниях, сопровождающихся воспалением, имеется снижение антиоксидантной защиты организма в связи с усиленной выработкой активных форм кислорода активированными фагоцитами крови, мы уделили этой проблеме особое внимание в своем исследовании. Изучение уровня ключевого фермента в ферментативной антиоксидантной защите организма супероксиддисмутазы (СОД) представлено на рис. 2.

СОД в организме выполняет функцию диспропорционирования супероксиданион-радикала и благодаря этому защищает клетки, ткани и биомакромолекулы от свободнорадикаль-ного поражения. Средние значения СОД в крови у беременных с физиологическим течением гестационного процесса составили 1380,4 ± 120,6 Е/г. У беременных I и II подгруппы данный показатель был достоверно ниже по сравнению с результатами беременных контрольной группы. У пациенток I подгруппы средние значения СОД были достоверно снижены не только по отношению к группе контроля, но и к II подгруппе.

Полученные данные показали, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности имеются признаки «оксидантного стресса»: усиленная выработка фагоцитами крови супероксиданионрадикала на фоне сниженной активности супероксиддисмутазы, что позволяет рассматривать процессы свободнорадикального окисления как значимое метаболическое звено в окислительном фосфорилировании, иммунных реакциях у данной категории пациенток.

Полученные нами в ходе работы результаты позволили патогенетически обосновать необходимость включения в комплексную терапию, направленную на пролонгирование беременности, антиоксидантных средств. Пациенткам с угрожающим и начавшимся самопроизвольным выкидышем назначена антиоксидантная терапия: Вит. Е 400 мг в сут., Ко-энзим - Q-10 по 1 кап. 3 р. в день в течение 1 месяца.

Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что у пациенток с клинической картиной угрозы самопроизвольного выкидыша и начавшимся выкидышем повышена цитотоксичность фагоцитов за счет усиления продукции ими супероксианион-радикала, что может явиться причиной развития некроза децидуальной оболочки и трофобласта, коагуляционных нарушений, которые и могут привести к самопроизвольному прерыванию беременности или неразвивающейся беременности. Благодаря клинико-лабораторному скринингу, оценке окислительного метаболизма гранулоцитов крови, своевременному и оптимальному режиму медикаментозной терапии в сочетании с антиоксидантами (Вит. Е 400 мг в сут., Ко-энзим Q-10) беременность может быть пролонгирована. Определение резерва окислительного метаболизма гранулоцитов крови позволяет выявить усиление цитотоксичности фагоцитов, даже когда другие показатели не претерпевают изменений, четко мониторировать пациенток с начавшимся выкидышем, отслеживать эффективность проводимого лечения и доказывает целесообразность применения антиоксидантной терапии в комплексном лечении невынашивания беременности.

• Агаев И.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эпидемиологии АМУ, Министерства здравоохранения Азерб.Республики, г. Баку;
• Нифтуллаев М.З., д.м.н., профессор кафедры эпидемиологии АМУ Министерства здравоохранения Азерб. Республики, г. Баку.

Работа поступила в редакцию 20.02.2012.