Принимая во внимание сложные патофизиологические связи между нарушениями гликемического контроля, инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и жировым гепатозом, особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование метаболических осложнений у пациентов с СД 2 типа. Установлено, что сочетание СД 2 типа и жирового гепатоза в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [6].
Жировой гепатоз в большинстве случаев является обратимой патологией, если устраняется причина, обусловливающая ее развитие, и проводятся соответствующие лечебные мероприятия. Именно этот неоспоримый факт диктует необходимость ранней диагностики и как можно более раннего начала адекватного лечения. Важно предотвратить развитие некрозов и воспаления (стеатогепатита), лечение которых намного сложнее.
Диагностика патологии печени у больных СД представляет известные трудности, так как клинические проявления этих осложнений нередко протекают бессимптомно. Наиболее часто среди поражений печени при СД отмечается развитие жирового гепатоза [2]. Выявление функциональных нарушений печени с помощью клинико-биохимических методов даже при декомпенсации СД не всегда удается [7]. Однако ранняя диагностика функциональных нарушений печени и индивидуально подобранная терапия могут способствовать ликвидации изменений в печени [4].
На сегодняшний день существуют доказательства уменьшения выраженности жирового гепатоза у пациентов с СД 2 типа при применении метформина [5]. В клинических исследованиях показано, что метформин у больных неалкогольной жировой болезнью печени снижает уровень гипергликемии, активность печеночных ферментов и повышает чувствительность к инсулину, а также уменьшает выраженность воспалительных изменений, жировой дистрофии и степень фиброза печени [8]. С точки зрения гистологического улучшения только в одном сообщении показаны статистические различия при воспалении, стеатозе, фиброзе печени после лечения метформином [6].
Монотерапия метформином не так часто используется в эндокринологической практике. Согласно современным требованиям, больным СД 2 типа целесообразно назначать комбинированную терапию противодиабетическими препаратами [1].
В связи с вышеизложенным изучение клинической эффективности сахароснижающей комбинированной терапии метформином и инкретиномиметиком (экзенатидом) по сравнению с монотерапией метформином, при лечении больных СД 2 типа и жировым гепатозом является актуальным.
В работе для объективизации состояния печени и динамической оценки влияния терапии был использован метод эхогепатоденситометрии.
Эхогепатоденситометрия использовалась для объективизации состояния печени и динамической оценки влияния терапии. Данный метод является выходом из сложившегося положения, поскольку эта неинвазивная, технически и материально доступная процедура исследования печени позволяет объективно оценить изменение двух симптомов жирового гепатоза - повышения эхогенности печени и выраженности затухания ультразвуковой волны. [3].
Целью данной работы является оценка динамики показателей углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне применения различных схем сахароснижающей терапии.
Материалы и методы исследования
В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования 55 больных СД 2 типа, осложненным жировым гепатозом. Больные в зависимости от характера лечения методом случайной выборки были разделены на две клинические группы: 1-я группа (n = 25) - больные, получавшие бигуаниды (метформин) в дозе 1500 мг/сутки; во 2-й группе (n = 30) использовалась комбинация инкретиномиметика экзенатида 20 мг/сутки и метформина 1500 мг/сутки.У всех пациентов исходно и через 3 месяца терапии определяли параметры углеводного обмена и проводилась эхогепатоденситометрия. Возраст больных в среднем 61,7 ± 1,25 лет. Длительность сахарного диабета в первой группе составляла 6,4 ± 1,4 года, во второй группе 6,6 ± 1,7 лет. В оценке степени компенсации углеводного обмена и терапии руководствовались рекомендациями, изложенными в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи при сахарном диабете» (2009).
При эхогепатоденситометрии эхогенность печени оценивалась в двух зонах: зона А - у передней поверхности печени и зона В - место перехода диафрагмальной поверхности печени в висцеральную. Ключевым моментом методики было определение значения и количества наиболее часто встречающихся пикселей в зоне «А» и «В», а затем расчетных коэффициентов плотности и индекса затухания ультразвуковой волны.
Исследование проводилось после 12-часового голодания с использованием датчика 3,5 МГц на аппарате Aloka 1700 (Япония).
Информация, полученная при исследовании, содержит три основных параметра: Т - общее количество пикселей в зоне интереса; L - значение наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса; М - количество наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса. Пик кривой соответствует величине L.
На основании вышеперечисленных параметров рассчитывались коэффициенты плотности (Кплот) в каждой зоне, как отношение произведения значения наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «L» и количества наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «М» к общему количеству пикселей в исследуемой зоне. Индекс затухания (Изат) ультразвуковой волны вычисляли по формуле:
Изат = (1 - КплотВ/КплотА)·100% [3].
Статистическая обработка результатов исследования проводилась в использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (Statsoft, США).
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты сравнительного анализа показателей углеводного обмена у обследованных пациентов представлены в табл. 1. В обеих группах сахароснижающая терапия обеспечивала достоверное улучшение контроля гликемии: тощаковая и постпрандиальная глюкоза, гликозилированный гемоглобин эффективно снижались по сравнению с исходными величинами. В 2-й группе абсолютное снижение постпрандиального уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина было более выраженным, что привело к статистически значимому отличию (p < 0,05) показателей углеводного обмена в 2-й группе по сравнению с 1-й группой, а следовательно комбинированная терапия в отношении снижения уровня глюкозы во 2-й группе была более эффективной по сравнению с монотерапией бигуанидами в 1-й группе.
Инсулин занимает ведущее место в регуляции липолиза и разделении в гепатоцитах митохондриального β-окисления и синтеза холестерина ЛПОНП [9]. Инсулин является стимулятором ацетил-КоА карбоксилазы и синтетазы жирных кислот - основных ферментов, инициирующих липогенез de novo, который приводит к стеатозу печени [10]. Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе жирового гепатоза. Данное обстоятельство послужило причиной изучения инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии у больных СД 2 типа и стеатогепатозом в динамике лечения (табл. 2).
Таблица 1 Показатели углеводного обмена в группах обследования исходно и после лечения (M ± m)
|
Показатель |
Период наблюдения |
Группа больных |
р1-2 |
|
|
1-я бигуаниды (n = 25) |
2-я экзенатид + бигуаниды (n = 30) |
|||
|
Гликемия тощаковая, ммоль/л |
Исходно |
7,06 ± 0,12 |
7,38 ± 0,18 |
< 0,05 |
|
После лечения |
6,32 ± 0,14 |
6,12 ± 0,34 |
> 0,05 |
|
|
р* |
< 0,01 |
< 0,01 |
|
|
|
Гликемия постпрандиальная, ммоль/л |
Исходно |
10,86 ± 0,28 |
11,2 ± 0,39 |
> 0,05 |
|
После лечения |
8,24 ± 0,19 |
7,7 ± 0,23 |
> 0,05 |
|
|
р* |
< 0,001 |
< 0,001 |
|
|
|
HbAlc,% |
Исходно |
7,33 ± 0,07 |
7,39 ± 0,08 |
> 0,05 |
|
После лечения |
7,01 ± 0,05 |
6,7 ± 0,11 |
> 0,05 |
|
|
р* |
< 0,05 |
< 0,05 |
|
|
Примечания: р* - достоверность различий показателей после лечения по сравнению с исходными данными, р1-2 - достоверность различий между 1-й и 2-й группой.
Таблица 2 Показатели инсулинорезистентности и функциональной активности β-клеток в группах обследования исходно и после лечения (M ± m)
|
Показатель |
Период наблюдения |
Группа больных |
р1-2 |
|
|
1-я бигуаниды (n = 25) |
2-я экзенатид + бигуаниды (n = 30) |
|||
|
ИРИ, мкЕД/мл |
Исходно |
14,12 ± 1,09 |
20,16 ± 1,21 |
< 0,01 |
|
После лечения |
10,95 ± 1,12 |
18,24 ± 1,35 |
< 0,01 |
|
|
р* |
< 0,01 |
> 0,05 |
|
|
|
HOMA-IR |
Исходно |
4,03 ± 0,12 |
4,48 ± 0,16 |
> 0,05 |
|
После лечения |
3,08 ± 0,19 |
2,96 ± 0,24 |
> 0,05 |
|
|
р* |
< 0,05 |
< 0,001 |
|
|
Примечания: р* - достоверность различий показателей после лечения по сравнению с исходными данными, р1-2 - достоверность различий между 1-й и 2-й группой.
В процессе лечения гиперинсулинемия эффективно корректировалась в 1-й группе (снижение ИРИ на 3,17 мкЕд/мл) в 2-й группе наблюдалась недостоверная тенденция к снижению ИРИ.
В обеих группах индекс инсулинорезистентности HOMA-IR эффективно снижался: при лечении метформином - на 23,6% (p < 0,05), при комбинации экзенатида и метформина - на 33,9% (p < 0,001), таким образом, при лечении больных обеих групп наблюдалось эффективное ограничение гиперинсулинемии и снижение инсулинорезистентности.
У больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом параметры эхогепатоденситометрии достоверно изменялись в обеих группах. В 1-й группе, получавшей бигуаниды, показатели LA и КплотА в результате лечения достоверно cнизились на 28,7% (p < 0,05) и 16,8% (p < 0,05) соответственно. Показатель МА повысился на 16% (p < 0,05). Все остальные параметры (LB, МВ, КплотВ) существенно не изменились. Индекс затухания после лечения снизился с 68,1 ± 2,3 до 62,8 ± 2,1 на 7,8% (p < 0,05). В 2-й группе изменения эхогенности печени в процессе лечения были более выраженными. На фоне лечения экзенатидом и бигуанидами показатели LA и КплотА в результате лечения достоверно cнизились на 44,9% (p < 0,05) и 38,4% (p < 0,05), соответственно. При этом показатели МА и Мв повысились на 24,9% (p < 0,05) и 9,7% (p < 0,05), соответственно. Индекс затухания после лечения снизился на 17,7% (p < 0,05).
Выводы
Итак, терапия основанная на экзенатиде, у больных СД 2 типа оказывает наиболее выраженное благоприятное воздействие на факторы риска жирового гепатоза - инсулирезистентность, гипергликемию, что приводит по объективным данным эхогепатоденситометрии к снижению эхогенности печени и выраженности симптома затухания ультразвуковой волны. У больных СД 2 типа и жировым гепатозом выраженность благоприятного действия на морфо-функциональные показатели печени по данным ультразвукового исследования комбинации экзенатида и бигуанидов выше по сравнению с монотерапией метформином. Следовательно, комбинированная терапия экзенатидом и метформином обоснована и эффективна при лечении пациентов СД 2 типа и жировым гепатозом.
Рецензенты:
-
Афонин А.А., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития России, г. Ростов-на-Дону;
-
Галкина Г.А., д.м.н., ассистент кафедры, заведующая детским эндокринологическим отделением ФГБУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития России, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 06.06.2012.