Во всем мире заболеваемость неходжкинскими лимфомами имеет неблагоприятную тенденцию. Препараты, включаемые в схемы лечения этих заболеваний, обладают высокой кардиотоксичностью, что приводит к увеличению количества кардиологических осложнений [5]. Для контроля состояния сердечно-сосудистой системы наряду со стандартным электрокардиографическим исследованием, а также эхокардиографическим исследованием и холтеровскоим мониторированием ЭКГ рекомендуют выполнение сцинтиграфии миокарда и коронарографии, а в ряде случаев - эндомиокардиальной биопсии [6]. Однако ни одна из предлагаемых методик исследования не дает представления о функциональном состоянии вегетативной нервной системы сердца.
Известно, что повреждение вегетативной нервной системы сердца при сахарном диабете может являться одним из механизмов формирования артериальной гипертензии, безболевой ишемии миокарда, приводить к внезапной смерти [7, 9]. В настоящее время данных о распространенности поражения вегетативной нервной системы сердца у пациентов с неходжкинскими лимфомами в динамике химиотерапии в литературе практически не встречается. Следует отметить, что такие факторы, как оксидативный стресс и гипоксия, играющие роль в развитии диабетической нейропатии, наблюдаются и при неходжкинских лимфомах вследствие часто встречающейся анемии, применения химиотерапии и хронического воспаления.
Цель исследования - оценка частоты поражения вегетативной нервной системы сердца у пациентов с неходжкинскими лимфомами в динамике стандартной химиотерапии.
Материал и методы исследования
Обследованы 46 пациентов с агрессивными лимфомами (26 мужчин, 20 женщин, от 18 до 70 лет, средний возраст - 50,33 ± 1,54 лет) и 44 пациента с индолентными лимфомами (25 мужчин, 19 женщин, от 26 до 78 лет, средний возраст - 57,72 ± 2,10 лет) в динамике химиотерапии. Все пациенты находились на лечении в ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» с 2008 по 2010 г. Для контроля результатов стандартных вегетативных тестов и показателя вариабельности сердечного ритма была набрана группа из 10 соматически здоровых человек (7 мужчин, 3 женщины в возрасте от 33 до 62 лет, средний возраст - 48,15 ± 3,02 лет). Все исследования выполнены с информированного согласия пациентов и в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации (2000 г.) и одобрены биоэтическим комитетом ФГБУ «Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии» СО РАМН.
Диагноз лимфомы устанавливали в соответствии с классификацией ВОЗ (2008). Группа агрессивных лимфом была преимущественно представлена диффузной В-крупноклеточной и Т-клеточной периферической лимфомами. Группа индолентных лимфом включала неходжкинскую лимфому из малых лимфоцитов, MALT-экстранодальную и фолликулярную лимфому I и II цитологического типов. Определение стадий лимфом осуществляли в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (1971).
Оценку общесоматического статуса проводили по шкале Восточной кооперативной онкологической группы - ECOG performance status score. Лабораторные маркеры активности опухолевого процесса включали уровень лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка, фибриногена и СОЭ. Клинические признаки опухолевой активности (В-симптомы) определяли как наличие хотя бы одного из симптомов: лихорадка выше 38°С в течение не менее 3-х дней подряд без признаков воспалительного процесса, профузные ночные поты, потеря веса более чем на 10% за 6 мес. Для определения степени тяжести анемии использовали классификацию ВОЗ: легкая анемия - Hb от 95 до 119 г/л, умеренная - 80-94 г/л, выраженная - 65-79 г/л и тяжелая - менее 65 г/л.
Для лечения больных с агрессивными лимфомами применяли лечение по схеме СНОР. Пациенты с индолентными лимфомами получали цитостатическую терапию в виде курсов СOP, RCOP, CVP, RCVP, LVP.
С целью выявления признаков кардиоваскулярной автономной нейропатии оценивали результаты стандартных вегетативных тестов: пробы на глубокое дыхание, пробы Вальсальвы, ортостатические пробы [1], используя предложенные ранее критерии [8]. Тесты выполняли на 6-канальном электрокардиографе FUKUDA DENSHI CARDIMAX FX - 326 U. Для анализа вариабельности сердечного ритма измеряли интервал RR в 5 последовательных сердечных циклах стандартной ЭКГ и определяли его среднее значение и стандартное отклонение SDNN (The European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996). Снижение вариабельности сердечного ритма констатировали на основании порогового прогностического индекса SDNN ≤ 20 ms [4].
В исследование были включены пациенты без сердечно-сосудистой патологии, либо имеющие артериальную гипертензию 1-2-й степени, корригированную приемом ингибиторов АПФ и/или мочегонных препаратов. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SPSS (версия 17.0).
Результаты исследования и их обсуждение
В половине случаев независимо от агрессивности лимфомы диагностирована кардиоваскулярная автономная нейропатия. В 68% случаев выявленной кардиоваскулярной автономной нейропатии обнаружено начальное поражение, в 20% - несомненное, в 6% - грубое поражение, в 6% случаев - атипичные варианты; при этом грубое поражение и атипичные варианты выявлены только у пациентов с анемией.
Однофакторный анализ показал (табл. 1), что при агрессивных лимфомах кардиоваскулярная автономная нейропатия чаще наблюдалась у пациентов в возрасте старше 60 лет (р = 0,006, OR = 9,33; CI = 1,91-45,58), с наличием анемии (р = 0,012, OR = 9,36; CI = 1,64-53,62), входящих в группу промежуточного/высокого и высокого риска согласно международному прогностическому индексу (р = 0,032, OR = 4,80; CI = 1,15-20,09), при увеличении уровней С-реактивного белка (р = 0,001, OR = 37,50; CI = 5,46-257,59), лактатдегидрогеназы (р = 0,001, OR = 41,6; CI = 4,31-401,99) и гиперфибриногенемии (р = 0,001, OR = 40,80; CI = 4,21-395,52).
При индолентных лимфомах (табл. 2) кардиоваскулярная автономная нейропатия чаще была ассоциирована с возрастом пациентов старше 60 лет (р = 0,041, OR = 4,13; CI = 1,06-16,10), наличием анемии (р < 0,001, OR = 48,17; CI = 7,12-325,70), повышенным уровнем С-реактивного белка (р = 0,001, OR = 16,0; CI = 3,25-78,88) и лактатдегидрогеназы (р = 0,004, OR = 8,75;
CI = 2,03-37,67).
Обнаружено, что до химиотерапии снижение вариабельности сердечного ритма отмечено у каждого третьего пациента. Показано, что к факторам, ассоциированным с этим состоянием, относятся возраст пациентов старше 60 лет (р = 0,020, OR = 5,17; CI = 1,01-14,08) и наличие анемии (р = 0,015, OR = 7,52; CI = 2,11-18,30).
В динамике химиотерапии изменилась структура кардиоваскулярной автономной нейропатии: частота начального поражения уменьшилась на 44,3% (р = 0,021), несомненного - увеличилась на 16,8% (р > 0,05); частота атипичных вариантов возросла на 30,8% (р = 0,007). Грубое поражение и атипичные варианты, как и до начала лечения, выявлялись только у анемичных пациентов с агрессивными и индолентными лимфомами. Число пациентов с неходжкинскими лимфомами со сниженной вариабельностью сердечного ритма на фоне химиотерапии увеличилось до 50% случаев.
Статистически значимыми (р < 0,05) факторами, ассоциированными со сниженной вариабельностью сердечного ритма, а также с наличием кардиоваскулярной автономной нейропатии при агрессивных и индолентных лимфомах на фоне химиотерапии явились возраст пациентов старше 60 лет, анемия и применение химиотерапии по схеме CHOP.
Таблица 1 Факторы, ассоциированные с кардиоваскулярной автономной нейропатией у пациентов с агрессивными лимфомами до начала химиотерапии
|
Показатель |
Группы пациентов |
OR 95% CI |
Достоверность различий, р |
|
|
наличие кардиоваскулярной автономной нейропатии (n = 18) |
отсутствие кардиоваскулярной автономной нейропатии (n = 17) |
|||
|
Возраст: > 60 лет ≤ 60 лет |
12 6 |
3 14 |
9,33 1,91 - 45,58 |
0,006 |
|
Анемия: нет есть |
8 10 |
15 2 |
9,36 1,64 - 53,62 |
0,012 |
|
Значение международного прогностического индекса: менее 3-х 3 и более |
6 12 |
12 5 |
4,80 1,15 - 20,09 |
0,032 |
|
С-реактивный белок: выше нормы норма |
15 3 |
2 15 |
37,50 5,46 - 257,59 |
0,001 |
|
Лактатдегидрогеназа: выше нормы норма |
13 5 |
1 16 |
41,6 4,31 - 401,99 |
0,001 |
|
Фибриноген: выше нормы норма |
17 1 |
5 12 |
40,80 4,21 - 395,18 |
0,001 |
Таблица 2 Факторы, ассоциированные с кардиоваскулярной автономной нейропатией у пациентов с индолентными лимфомами до начала химиотерапии
|
Показатель |
Группы пациентов |
OR 95% CI |
Достоверность различий, р |
|
|
наличие кардиоваскулярной автономной нейропатии (n = 19) |
отсутствие кардиоваскулярной автономной нейропатии (n = 20) |
|||
|
Возраст: > 60 лет ≤ 60 лет |
11 8 |
5 15 |
4,13 1,06 - 16,10 |
0,041 |
|
Анемия: нет есть |
2 17 |
17 3 |
48,17 7,12 - 325,70 |
< 0,001 |
|
С-реактивный белок: выше нормы норма |
16 3 |
5 15 |
16 3,25 - 78,88 |
0,001 |
|
Лактатдегидрогеназа: выше нормы норма |
15 4 |
6 14 |
8,75 2,03 - 37,67 |
0,004 |
Нами продемонстрирована значимость анемии в снижении вариабельности сердечного ритма. Экспериментальных данных по влиянию анемии на вегетативные нервы сердца в литературе практически не встречается. Вероятно, объяснение того, что анемия ассоциирована с поражением вегетативной нервной системы сердца кроется в развитии хронической гипоксии, индуцирующей оксидативный стресс. В свою очередь, на модели сахарного диабета показано, что оксидативный стресс является основным патогенетическим звеном вегетативной нейропатии сердца [8].
Показана ассоциация между наличием биохимических маркёров активности опухолевого процесса и кардиоваскулярной автономной нейропатией. Известно, что при лимфопролиферативных заболеваниях, в том числе при неходжкинских лимфомах, изменен цитокиновый баланс с повышением уровня провоспалительных цитокинов, коррелирующих с биохимическими маркёрами активности опухолевого процесса. В частности, ИЛ-6 имеет прямую корреляционную связь с С-реактивным белком (r = 0,85, p < 0,001), что подтверждает опубликованные ранее данные о стимулирующем действии этого цитокина на продукцию белков острой фазы [2]. Исследование патогенеза таких сердечно-сосудистых заболеваний, как хроническая сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца показало роль избытка провоспалительных цитокинов в усилении тканевой гипоксии и нарушении окислительных процессов [10]. В свою очередь, как уже упоминалось, оксидативный стресс приводит к поражению вегетативных нервов сердца при сахарном диабете [7, 8] и, возможно, индуцирует подобные процессы при лимфопролиферативных заболеваниях.
Поражение автономной нервной системы сердца помимо этого ассоциировано с возрастом пациентов старше 60 лет. Доказано, что при старении рефлекторные влияния на сердечно-сосудистую систему ослабляются, наблюдается дезинтеграция различных уровней вегетативной регуляции сердечной деятельности, снижаются суточные колебания показателей вариабельности сердечного ритма [3].
Представленные в работе результаты свидетельствуют об усугублении поражения вегетативной нервной системы сердца у пациентов с неходжкинскими лимфомами при проведении химиотерапии: возрастает частота снижения вариабельности сердечного ритма до 50%, в структуре кардиоваскулярной автономной нейропатии увеличивается доля более тяжёлых форм. Обнаружена связь химиотерапии по схеме CHOP с кардиоваскулярной автономной нейропатией и снижением вариабельности сердечного ритма. Входящие в состав схемы CHOP цитостатические препараты циклофосфан, доксорубицин, винкристин и преднизолон являются кардиотоксичными. Особое значение имеют побочные эффекты винкристина, поскольку виналкалоиды могут вызывать кардиоваскулярную нейропатию [5].
Заключение
При неходжкинских лимфомах до химиотерапии развиваются поражения вегетативной нервной системы: у каждого второго пациента отмечается кардиоваскулярная автономная нейропатия, у каждого третьего - снижение вариабельности сердечного ритма. В процессе химиотерапии наблюдается усугубление изменений вегетативной нервной системы сердца. Эти изменения можно обнаружить только при проведении стандартных вегетативных тестов и вычислении показателя вариабельности сердечного ритма. Стандартное обследование (ЭКГ в 12 отведениях в течение 1 мин) не дает такой информации.
Показано, что поражение вегетативной нервной системы сердца носит мультифакторный характер и ассоциировано как с эндогенными (анемия, биохимические маркеры активности опухолевого процесса, возраст пациентов старше 60 лет), так и экзогенными факторами (химиотерапия).
Таким образом, оценка стандартных вегетативных тестов и вычисление показателя вариабельности сердечного ритма позволяют выявить изменения со стороны вегетативной нервной системы сердца при онкологических заболеваниях до лечения и в динамике химиотерапии. Выявленные изменения вегетативной нервной системы сердца (кардиоваскулярная автономная нейропатия и снижение вариабельности сердечного ритма) можно рассматривать в качестве раннего маркера кардиотоксичности неопластического процесса при неходжкинских лимфомах.
Рецензенты:
-
Гуляева Л.Ф., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза ФГБУ «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск;
-
Любарский М.С., д.м.н., профессор, зав. отделом клинической морфологии и заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии» Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск.
Работа поступила в редакцию 13.04.2012.