Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Атопический дерматит (АтД) - хроническое заболевание, в основе которого лежит IgE-зависимое воспаление кожи, требующее длительного контроля за течением болезни, а мультифактореальный патогенез, системность и полиорганность поражения при АтД обусловливают необходимость комплексного подхода к его терапии. Базисная терапия детей, страдающих АтД, складывается из диеты, мероприятий по контролю окружающей среды, наружной терапии и уходу за кожей, системной фармакотерапии и реабилитации [1, 6]. Базисная (противовоспалительная) терапия у детей с АтД направлена на достижение и поддержание устойчивой ремиссии, обеспечение контроля над болезнью, повышение качества жизни ребенка [5].

Иммунопатогенез данного заболевания сложен. При АтД инициация иммунного ответа протекает на фоне измененной дифференцировки Т-хелперов. Показано, что при АтД антигенные воздействия и повреждения выявляют нарушенный профиль цитокиновой регуляции, состоящий в том, что цитокины Тh2-типа образуются в более высоких концентрациях, чем цитокины Th1-типа [2, 4, 5]. Правильное понимание механизмов, лежащих в основе развития АтД, позволяет адекватно оценить необходимый объем терапевтической помощи в каждом конкретном случае и избежать возможных ошибок.

В настоящем исследовании была изу­чена эффективность базисной терапии, а также оценено ее влияние на цитокиновый спектр у детей, больных атопическим дерматитом.

В исследовании участвовали 200 детей, больных АтД, в стадии обострения. Диагноз АтД установлен согласно критериям Hanifin и Rajka [7], модифицированным и отраженным в Российском национальном согласительном документе по АтД [1]. Тяжесть заболевания оценивали по индексу SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis, 1993). Контрольную группу составили 30 здоровых сверстников. Всем пациентам, помимо сбора аллергологического анамнеза, оценки соматического статуса, клинических симптомов и тяжести атопического дерматита по индексу SCORAD, проводили стандартное общеклиническое и аллергологическое обследование (аллергопробы, определение уровня общего и аллерген-специфических IgE в сыворотке крови). Концентрацию общего IgE в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на планшетах ЗАО «Вектор-Бест» (г.Новосибирск). Количественное определение аллерген-специфических IgE в сыворотке крови проводили с помощью набора реагентов «C.A.R.L.A. System» ит­альянской компании «Radim» методом твердофазного ИФА.

Специальное обследование включало исследование уровней интерлейкина (IL) 4, IL-8,13, IFNγ (интерферона) в сыворотке крови и слюне методом ИФА сэндвич-вариант реактивами фирмы «R&D diagnostics Inc.» (США) на базе лаборатории неинфекционного иммунитета Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН.

Программа базисного лечения АтД включала элиминационные мероприятия, образовательные аспекты, системные антигистаминные препараты, энтеросорбенты, препараты, корригирующие нарушения в системе желудочно-кишечного тракта и наружную местную терапию с учетом тяжести и фазы течения процесса. Во время обострения назначались наружные кортикостероиды в сочетании с увлажняющими средствами, при стихании обострения нестероидные иммуномодуляторы наружного действия - пимекролимус в комбинации с увлажняющими средствами. Препараты принимали в возрастных дозировках. Состояние пациента оценивалось на протяжении 6 мес. Клиническую эффективность терапии оценивали по результатам анкетирования, проводимого среди пациентов до и после лечения. Каждый из симптомов (зуд кожи, эритема, шелушение, инфильтрация и т.д.) оценивали по 4-балльной шкале: от 0 до 3 баллов: 0 - отсутствие симптома; 1 - легкая выраженность; 2 - умеренная выраженность; 3 - значительная степень выраженности симптома.

Из иммунологических и цитокиновых критериев оценки эффективности базисной фармакотерапии мы использовали динамику клеточных показателей иммунитета, общего IgE, системного и локального уровня IL-4, IL-13, IFNγ. В оценке влияния базисной терапии на иммунологические и цитокиновые маркеры аллергического воспаления при АтД был использован анализ степени стимуляции иммунных показателей, частотный анализ, индекс стимуляции по Б.П. Бакулину и рейтинговый алгоритм [3].

Для статистической обработки результатов использован пакет программ «MS Excel 2007» и «Statistica 6». Для описания данных при нормальном распределении изучаемых признаков оценивали их среднее значение и стандартное отклонение (М ± σ). Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента (t) и уровню значимости (р). Различия считали достоверными при р < 0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Пирсона.

Из всех детей, находившихся под наблюдением, было 106 (53%) девочек и 94 (47%) мальчика в возрасте от 7 до 17 лет. У половины из них отмечалось среднетяжелое течение, у трети детей легкое течение АтД и у 12% тяжелое (табл. 1).

При определении степени тяжести заболевания по индексу шкалы SCORAD у детей с АтД преобладало среднетяжелое и легкое течение болезни (51,5 и 36,5% соответственно).

Распространенность и тяжесть кожного процесса у детей, больных АтД, представлены в табл. 2. При локализованной форме заболевания в 100% случаев встречалось легкое течение АтД, при диффузной форме дерматита у всех больных тяжелое течение. При распространенной форме в 2/3 слу- чаев - среднетяжелое течение, у 10% де- тей - тяжелой и у 3% - легкое (см. табл.2).

Общим для всех детей с АтД являлось хроническое рецидивирующее течение заболевания, в период обострения зуд различной степени интенсивности, расстройство сна, раздражительность, повышенная утомляемость, склонность к хроническим рецидивирующим инфекциям кожи. У 133 больных (66,5%) отмечался умеренный зуд, у 67 (33,5%) - нестерпимый. Кожные поражения у больных АтД характеризовались чаще симметричной, склонной к группировке эритематозно-папулезной сыпью, очагами инфильтрации и лихенификации, точечными и линейными экскорациями, корочками, мелко- и среднепластинчатым шелушением. Монотонное течение болезни отмечалось у 28% детей, прогрессирующее - у 67%, регрессирующее - у 5%.

Часто встречающейся сопутствующей патологией у детей, больных АтД, являлись заболевания, протекающие с аллергическим поражением дыхательных путей. С учетом бронхиальной астмы и аллергического ринита эти дети составили 55% из всех наблюдавшихся больных. Значимым фактором риска развития и прогрессирования АтД является наличие у больного ребенка различных форм патологии желудочно-кишечного тракта, как органических, так и функциональных [1]. У 44% обследованных нами детей с АтД отмечалась разнообразная патология желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит и гастродуоденит, дискенезия желчевыводящих путей, дисбиоз кишечника и др.).

Частые вирусные инфекции способствуют более тяжелому течению АтД у детей, так как при этом снижается иммунная толерантность и увеличивается продукция IgE [1]. У 17% больных была выявлена герпетическая инфекция, у 44% частые острые респираторные заболевания. У 85% детей с АтД наблюдались сезонные колебания в течение заболевания с преимущественными обострениями в холодное время года.

У детей с АтД, получавших базисную терапию, отмечалась положительная клиническая динамика. Так, уже через 1 мес. базисной терапии была отмечено улучшение в состоянии пациентов, которое становилось выраженным к 6 мес. от начала лечения (р < 0,05). При легком течении АтД использование базисной терапии сопровождалось уменьшением гиперемии кожи к концу 2-3 суток, зуд кожи уменьшался на 4-5 сутки и полностью купировался на 2-й недели лечения, но оставались выраженными проявления сухости кожи и шелушения. К 3 месяцу терапии сухость и шелушение купировались более чем у половины пациентов с легким течением АтД. Суммарная оценка тяжести течения дерматита по шкале SCORAD составила в начале лечения 18,6 ± 1,8 балла, на фоне базисной терапии через 1 месяц уменьшилась в 2,1 раза, через 3 месяца почти в 5 раз (рис. 1). При среднетяжелом течении АтД базисная терапия способствовала уменьшению гиперемии на 4-5 сутки и купированию ее на 2-й неделе лечения, зуд кожи уменьшался на 5-6 сутки у трети больных, к концу 3-й недели у 74% детей. Сухость и шелушение были более выражены и сохранялись более длительно, чем при легкой форме АтД. Суммарная оценка динамики симптомов по шкале SCORAD составила 34,7 ± 2,9 баллов, на фоне базисного лечения через 1 месяц она уменьшилась на 30,1%, через 3 месяца на 59,1% (см. рис. 1). Наименее выраженный эффект от проведения базисной терапии отмечен у детей с тяжелым течением АтД. При данной форме заболевания значительно дольше сохранялись гиперемия и сильный зуд кожи, уменьшаясь к 6 месяцу терапии у половины больных с дерматитом. Сухость и шелушение кожных покровов практически не изменялись на фоне проведения базисной терапии в течение 6 месяцев. Суммарная оценка по шкале SCORAD, составившая в начале лечения при тяжелой форме 67,6 ± 5,3 балла, незначительно уменьшилась через 1 месяц терапии, через 6 месяцев - на 44,3% (см. рис. 1).

Родители в 44% случаев оценивали базисную терапию при АтД у ребенка как высокоэффективную, в 36% - как умеренно эффективную, в 12% - отмечали незначительную эффективность терапии и в 8% случаев как неэффективную, в основном при среднетяжелом и тяжелом течении дерматита.

У детей с АтД до начала проведения базисного лечения отмечались активация синтеза общего IgE, IL-4 и IL-13 в сыворотке крови и слюне, сочетающаяся со снижением показателей клеточного иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов и недостаточностью IFNγ (рис. 2).

Ведущими параметрами, составляющими исходную формулу расстройств иммунной системы, оказались - IFNγ₃^- IgE₃⁺ IL-4₃⁺ IL-13₃⁺_, характеризующие наличие у детей, больных АтД, дисбаланса иммунной системы. Формула иммунных нарушений через три и шесть месяцев базисной терапии у детей с АтД не изменялась. Проведенные нами исследования зафиксировали у детей с АтД сохранение угнетения клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов на всем протяжении базисной терапии, выражавшееся в снижении показателей CD3⁺, CD4⁺, фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ) следующих степеней - CD3₁^‒ CD4₂^‒ ФИ₁^‒ ФЧ ₂^‒ (рис. 2).

Базисная терапия в течение месяца не оказывала влияния на цитокиновые показатели: уровень IL-4 в сыворотке крови практически не изменялся от уровня до лечения и составил 30,17 ± 0,96 pg/ml, и по-прежнему превышал уровень здоровых детей как в сыворотке (8,51 ± 1,10 pg/ml, p < 0,001), так и в слюне (0,3 ± 0,1 pg/ml, p < 0,001). Аналогичная динамика отмечена в содержании IL-13 и общего IgE (табл. 3).

Примечания: р* - достоверность различий к показателям до лечения;

Не зафиксировано достоверной динамики в содержании IFNγ в сыворотке крови и слюне в течение месячной базисной терапии (26,62 ± 1,95 и 23,72 ± 2,16 pg/ml соответственно при р > 0,05 к показателям до лечения). Базисная терапия в течение месяца не изменила формулу расстройств иммунной системы. Продолжение терапии в течение 3 месяцев определяло дальнейшее незначительное снижение IL-4, IL-13, общего IgE и повышение IFNγ, но не обеспечивало нормализации данных показателей как системно, так и локально. Уровень IL-4 в сыворотке крови через 3 месяца составил 28,25 ± 0,84 pg/ml, через 6 месяцев продолжал снижаться до 26,36 ± 0,59 pg/ml, не достигая показателей контрольной группы 8,51 ± 1,10 pg/ml (р < 0,001) (см. табл. 3). Сывороточная концентрация IL-13 у детей с атопическим дерматитом при проведении базисной терапии колебалась от 64,90 ± 5,27 до 53,64 ± 1,11 pg/ml при уровне IFNγ от 19,92 ± 1,67 до 29,24 ± 2,36 pg/ml,
что определяло регуляторный цитокиновый индекс К _IFNγ/IL-13 = 0,54 ± 0,08. У детей с изолированным атопическим дерматитом цитокиновый регуляторный индекс К _IFNγ/IL-4 в сыворотке крови после 6 месяцев терапии составил 1,11 ± 0,12, его локальный уровень в слюне - 0,57 ± 0,11.

Соотношение оппозиционных цитокинов IL-4 и IFNγ достоверно различалось во время проведения базисной терапии в зависимости от клинических проявлений, сопутствующей респираторной патологии. До начала лечения атопического дерматита сывороточное содержание IL-4 составило - 33,00 ± 0,92 pg/ml, IFNγ - 19,92 ± 1,67 pg/ml, при наличии клинических проявлений ринита данные показатели были соответственно - 55,2 ± 4,2 и 23,5 ± 3,4 pg/ml (р < 0,001) и цитокиновый регуляторый коэффициент К_{IFNγ/ IL-4} = 0,42 ± 0,03, при сочетании аллергического ринита и бронхиальной астмы 60,4 ± 2,8 pg/ml и 18,4 ± 2,6 pg/ml при К_IFNγ/IL-4 = 0,34 ± 0,06.

При проведении базисной терапии у больных с разной степенью тяжести дерматита отмечалась однонаправленная динамика содержания цитокинов. До начала базисной терапии уровень сывороточного IL-4 превышал показатели здоровых детей, более выражено при среднетяжелом (27,46 ± 2,82 pg/ml) и тяжелом (58,93 ± 3,41 pg/ml) течении, через 6 месяцев лечения данные показатели снижались, но в большинстве случаев среднетяжелого и тяжелого течения АтД нормализации данных показателей не отмечено (р < 0,001). Аналогичная динамика отмечалась и при исследовании сывороточного уровня IL-13, но содержание цитокина достоверно зависело от длительности базисной терапии. До начала лечения уровень IL-13 при тяжелом и среднетяжелом течении составил (63,76 ± 3,78 и 97,11 ± 11,12 pg/ml), а через 6 месяцев терапии он уменьшился в 1,5 раза (р < 0,05). Исследование содержания IFNγ у детей с АтД при различной степени тяжести не зафиксировало достоверного повышения показателя через 6 месяцев базисной терапии.

Проведенные исследования отметили, что базисная терапия купирует клинические проявления АтД у детей, особенно при легком течении заболевания, обладает умеренным терапевтическим эффектом, снижает активность и степень аллергического воспаления в коже, значимо не меняя иммунных механизмов развития АтД. При атопическом дерматите наблюдаются выраженные изменения в балансе IL-4, IL-13 и IFNγ, продукция которых не зависит от продолжительности базисной терапии.

• Осин А.Я., д.м.н., профессор кафедры факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет», г. Владивосток;
• Мирошниченко В.А., д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет», г. Владивосток.

Работа поступила в редакцию 01.03.2012.