Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

Personal portfolio

Role of the surfactant protein A in the lung immune defense

Mikerov A.N. 1
1 Saratov State Medical University, Saratov
The mechanisms of the innate immune defense play an important role in the primary response to infection. The lung innate immunity is associated with the function of the lung surfactant that participates in the maintaining of the necessary for breathing surface tension, as well as in the immune defense of the lung. In human, SP-A (Surfactant Protein A) is the most abundant protein in the lung surfactant, and it has been suggested to have the immunomodulating role. The SP-A is encoded by two genes, SP-A1 and SP-A2. Ratio between SP-A1 and SP-A2 in the lung can be different in different individuals. This review describes the role of the lung surfactant in the immune defense, as well as the structure and function of the surfactant protein A. Particular attention was paid to the differences between SP-A1 and SP-A2 variants, and to the underlying mechanisms for these differences.
lung immune response
surfactant protein A
immunimodulation

Известно, что лёгкие выполняют две главные функции в организме: обеспечение дыхания и функционирование механизмов врождённого иммунитета. Для выполнения этих двух функций важное значение отводится лёгочному сурфактанту, покрывающему поверхность альвеолярного эпителия лёгких. Лёгочный сурфактант состоит из липидов (~90 %) и белков (~10 %), представляя собой липопротеидный комплекс. Сурфактантные белки представлены белками SP-A, (Surfactant Protein A, ~5,3 %), SP-D (~0,6 %), SP-B (~0,7 %), and SP-C (~0,4 %). [4]. Компоненты липидной фракции и гидрофобные белки SP-B и SP-C участвуют в снижении поверхностного натяжения в лёгких, что позволяет предотвращать слипание альвеол в конце выдоха. Гидрофильные белки SP-A и SP-D отвечают за регулирование механизмов врождённого иммунитета. Нарушение состава и свойств сурфактанта связано с такими заболеваниями, как респираторный дистресс-синдром новорожденных, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхиальная астма, пневмония, туберкулез легких и др. [36].

Сурфактантный белок А (SP-A, Surfactant Protein A) является основным белком лёгочного сурфактанта, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами. Белок SP-A функционирует как в качестве опсонизирующего агента, так и в качестве иммуномодулятора. Опсонизация и аггрегация патогенных микроорганизмов белком SP-A способствует их последующему фагоцитозу и киллингу. Было показано, что SP-A воздействует на рост и жизнеспособность микроорганизмов, повышая проницаемость микробной клеточной мембраны [35]. Более того, SP-A регулирует механизмы иммунной защиты в лёгких путём связывания звеньев врождённого и приобретённого компонентов иммунитета [3]. Среди регуляторных функций SP-A - его способность стимулировать хемотаксис макрофагов [34], влиять на пролиферацию клеток иммунного ответа [14] и на продукцию провоспалительных цитокинов [2, 13], повышать продукцию реактивных оксидантов [28], регулировать продукцию оксида азота [8], повышать фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу [26], и стимулировать фагоцитоз [9, 21]. Роль SP-A во многих процессах была также доказана при использовании генетически модифицированных SP-A (-/-) нокаут мышей, у которых отсутсвует ген SP-A. Такие мыши проявляли повышенную чувствительность к ряду патогенных микроорганизмов, включая группу B Streptococcus (GBS) [15], Pseudomonas aeruginosa [16], Haemophillus influenza [17], Pneumocystis carinii [18], Klebsiella pneumonia [20].

Gardai с соавт. [6] предложили модель, согласно которой SP-A может опосредовать как про-, так и антивоспалительные процессы в лёгких в зависимости от обстоятельств. В случае, если углевод-связывающий домен (CRD, Carbohydrate Recognition Domain) белка SP-A не связан c микробными лигандами, он может взаимодействовать с рецептором SIRPα, приводя к снижению активации NF-κB, что, в конечном итоге, будет снижать продукцию про-воспалительных цитокинов и активацию альвеолярных макрофагов. В случае лёгочной инфекции, CRD домен связывается с микробными лигандами и поэтому связь CRD с SIRPα становится невозможной. Вместо этого появляется возможность связывания «коллагенового хвоста» SP-A с рецепторами калретикулин/CD91. Такое взаимодействие стимулирует активацию NF-κB, что, в конечном итоге, повышает продукцию провоспалительных цитокинов и активацию альвеолярных макрофагов. Данная модель объясняет, каким образом один и тот же белок, в данном случае белок SP-A, может оказывать как позитивный, так и негативный эффект на регуляцию воспаления в лёгких в зависимости от наличия или отсутствия лёгочной инфекции, соответственно. В то же время, показано, что SP-A всё же проявляет базовый уровень про-воспалительной активности и в отсутствии микробных лигандов [25]. Это может иметь большое физиологическое значение в поддержании имунного статуса лёгких в состоянии постоянной готовности, поскольку лёгкие находятся в постоянном контакте с бактериями, вирусами, токсинами, аллергенами и т.д., поступающими вместе с вдыхаемым воздухом.

Исследования последних лет показали, что SP-A, являясь частью системы врождённого иммунитета, способен координировать врождённый и приобретённый компоненты иммунитета посредством взаимодействия с дендритными клетками и Т-клетками, регулируя, таким образом, иммунный ответ в лёгких [24, 33]. Функция дендритных клеток в регулировании иммунного ответа зависит от уровня их «созревания». «Незрелые» дендритные клетки обладают фагоцитирующей способностью, в то время как «зрелые» дендритные клетки презентируют антиген Т-клеткам и стимулируют Т-клетки в региональных лимфатических узлах и тканях. SP-A ингибирует пролиферацию Т-клеток двумя способами:

  1. опосредованно, т.е. через торможение созревания дендритных клеток [3];
  2. путём прямого взаимодействия с Т-клетками [1].

На основании накопленных данных было предложено [33], что основной функцией SP-A в лёгких является регулирование «иммунологической среды» и предотвращение чрезмерной активации каскадов воспалительного ответа, что потенциально может привести к повреждению лёгочной ткани и, как следствие, к нарушению газообмена.

Кроме описанных выше функций, SP-A опосредует механизмы аллергических реакций в лёгких, участвуя в удалении аллергена, ингибировании связывания IgE и аллергена и освобождения гистамина, супрессии активации сенсибилизированных базофиллов, тучных клеток или эозинофиллов, супрессии пролиферации В- и Т-клеток, и модуляции иммунного ответа дендритными клетками и макрофагами [12]. В модели на мышах выявлено, что внутриносовое введение SP-A снижает эозинофилию в случае аллергического бронхолёгочного аспергиллёза [19].

SP-A человека состоит из двух генных продуктов, SP-A1 и SP-A2, структура и функция которых различна. Генетический локус SP-A человека расположен на хромосоме 10 и представлен двумя функциональными генами - sftpa1 (или SP-A1) и sftpa2 (или SP-A2), расположеными в противоположной транскрипционной ориентации [11]. Белок SP-A собирается как октадекамер, состоящий из шести тримерных субъединиц. Каждый тример SP-A человека состоит из двух молекул SP-A1 и одной молекулы SP-A2 [29]. В то же время, тримеры, состоящие только из одного SP-A варианта, также могут обладать функциональной активностью [21, 31]. «Зрелый» белок SP-A, являясь членом семейства коллектинов C-типа, состоит из четырёх доменов:

  1. N-терминальная последовательность;
  2. коллагеноподобный домен;
  3. углевод-узнающий домен (CRD, carbohydrate recognition domain);
  4. «шейка» между коллагеноподобным и углевод-узнающим доменами. Различия в амикнокислотной последовательности между вариантами SP-A1 и SP-A2 локализуются в коллагеноподобном домене.

Функциональные различия между SP-A1 и SP-A2 включают их способность стимулировать фагоцитоз [21, 22], ингибировать секрецию сурфактанта [30], стимулировать продукцию TNF-a [32], так же, как и различия в их аггрегации и олигомеризации [5, 30]. Во всех этих случаях SP-A2 обладал большей активностью, чем SP-A1. Более того, SP-A2 в большей степени, чем SP-A1, связывал углеводы [23]. Всё это указывает на то, что структурные особенности SP-A2 в большей степени, чем SP-A1, способствуют связыванию с углеводами.

Наиболее важное различие в структуре SP-A1 и SP-A2 - аминокислотная позиция 85 коллагеноподобного региона белка SP-A, где SP-A1 имеет цистеин, а SP-A2 - аргинин. Дополнительный цистеин в SP-A1 может быть вовлечён в формирование межтримерной или внутритримерной дисульфидной связи и может отвечать за различия в олигомеризации SP-A1 и SP-A2 [30]. Было показано, что замена Arg85 на Cys85 в SP-A2 приводит к снижению функциональной активности SP-A2 до уровня SP-A1, а замена Cys85 на Arg85 в SP-A1 повышает активность SP-A1 до уровня SP-A2. Таким образом, структурные различия в коллагеноподобном домене между SP-A1 и SP-A2 могут отвечать за функциональные различия между ними.

Поскольку продукты гена SP-A2 более функциональны, чем SP-A1, общая активность SP-A в лёгких может зависеть не только от общего содержания SP-A, но и от соотношения SP-A1 к SP-A2. Известно, что заболевания лёгких сопровождаются изменением как общего содержания белка SP-A в бронхоальвеолярной жидкости у различных индивидуумов [7, 10], так и соотношения SP-A1 и SP-A2 в броноальвеолярном лаваже [27]. Следовательно, нарушения экспрессии генов SP-A1 и SP-A2 могут привести к неадекватному соотношению SP-A вариантов в лёгких, что, в свою очередь, может внести вклад в неэффективное модулирование механизмов иммунной защиты в лёгких и соответственно повлиять на остроту и продолжительность инфекционных заболеваний лёгких.

Рецензенты:

  • Фёдорова В.А., д.м.н., зав. отделом зоо- и зооантропонозных инфекций ГНУ Саратовского НИВИ РАСХН, г. Саратов;
  • Заднова С.П., д.б.н., в.н.с. лаборатории патогенных вибрионов ФКУЗ «Российского НИПЧИ «Микроб», г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 19.12.2011.