Иммуноглобулин А (IgA) является преобладающим изотипом иммуноглобулинов в большинстве секретов слизистых оболочек, где уровень его продукции составляет 66 мг в сутки на 1 кг массы тела [36] или около 5-8 г в день у взрослого человека [33]. Хотя структура и различие молекулярных форм IgA и его рецепторов подробно обсуждены в ряде обзоров [1, 23, 39, 40], ряд аспектов, касающихся их биологической роли, требуют дополнительного анализа. Существуют три основные формы IgA:
-
мембранный IgA, представленный всегда в мономерной форме и являющийся составной частью антигенраспознающего рецепторного комплекса B-клеток памяти;
-
сывороточный IgA, продуцируемый плазматическими клетками в системный кровоток в виде мономеров (monoIgA) и полимеров (pIgA) [1, 40];
-
секреторный IgA (SIgA), представленный в секретах слизистых покровов в основном в виде димеров, связанных с секреторным компонентом, являющимся продуктом протеолиза полииммуноглобулинового рецептора эпителия слизистых [28].
Разнообразие IgA обусловлено и наличием двух подклассов: IgA1 представлен в основном в мономерной форме, в то время как IgA2 - преимущественно в димерной [33]. Содержание IgA1 в плазме у новорожденных и до 3 мес. жизни в среднем равно 1,4; 6-12 мес. - 4,5; 1-2 лет - 4,4; 2-5 лет - 7,5; 5-8 лет - 13,0; 8-10 лет - 14,8 г/л. Содержание IgA2 в плазме в возрасте от 0 до 3 мес. жизни составляет 0,15; 6-12 мес. - 0,3; 1-2 лет - 0,3; 2-5 лет - 0,6; 5-8 лет - 0,8; 8-10 лет - 1,0 г/л. Количество IgA1 в слюне, собранной в течение 10 мин после стимуляции лимонной кислотой из полости рта детей, в среднем составляет в возрасте от 0 до 3 мес. жизни - 33 мг; 6-12 мес. - 67; 1-2 лет - 46; 2-5 лет - 95; 5-8 лет - 198; 8-10 лет - 266 мг, а количество IgA2 соответственно в возрасте от 0 до 3 мес. жизни - 17; 6-12 мес. - 60; 1-2 лет - 31; 2-5 лет - 64; 5-8 лет - 92; 8-10 лет - 172 мг [37].
Адгезия патогенных или комменсальных микроорганизмов на поверхности тканей «хозяина» является условием их колонизации, поэтому важной функцией антитело-опосредованной защиты слизистых оболочек является ингибирование микробной адгезии. Другая не менее важная функция антител на территории слизистых желудочно-кишечного тракта - нейтрализация и предотвращение поступления во внутреннюю среду организма огромного количества потенциально опасных пищевых белков и других биополимеров, способных вызвать аллергические реакции. Обе функции обозначены как иммунное исключение, ведущую роль в нем отводят SIgA [6]. Участие SIgA в иммунном исключении во многом связано с особенностями структурной организации: обширное гликозилирование и связанные с ним гидрофильность и адгезивность, наличие секреторного компонента, высокая молекулярная масса (400 кДа для димерных форм) [7, 33]. Благодаря N- и O-гликанам, SIgA связывается с лектинами микроорганизмов, а также с маннозосвязывающим лектином (MBL), что позволяет рассматривать SIgA как эффекторную молекулу не только адаптивного, но и врожденного иммунитета [31]. В интактной молекуле SIgA N-гликаны H-цепей экранированы секреторным компонентом, однако после связывания последнего с лектинами микроорганизмов они могут открываться, что приводит к связыванию MBL с последующей активацией белков системы комплемента и фагоцитоза [31]. Сравнительные исследования IgG, сывороточных мономерных (monoIgA) или полимерных иммуноглобулинов А (pIgA) и SIgA с одинаковой антигенной специфичностью показали превосходство последнего в ингибировании адгезии различных микроорганизмов [29].
Показано, что SIgA может нейтрализовать широкий спектр вирусов, в основном за счет ингибирования связывания и поглощения вируса клеточными рецепторами, а также подавления декапсидации вирионов и процессов внутриклеточной репликации вирусов [3, 9]. Частные механизмы действия IgA на вирусы представлены в таблице.
Нейтрализация иммуноглобулином А токсинов, вирусов
|
Изотип |
Тип нейтрализации |
Ссылка |
|
SIgA, pIgA |
Ингибирование гемагглютинина вируса гриппа |
30 |
|
pIgA |
Специфичные к GP340 in vitro и in vivo нейтрализуют активность вируса Эпштейна-Барр для В-клеток |
15, 35 |
|
SIgA, сыворо-точный IgA |
Ингибирование поглощения и трансцитоза ВИЧ-1 в эпителиальных клетках |
12 |
|
SIgA |
Специфичные к ELDKWA эпитопу gp41 предотвращают поглощение эпителиальными клетками ВИЧ-1 |
2 |
|
pIgA |
Нейтрализация вирусов и торможение активации NF-κB под действием липополисахаридов Shigellа в ходе pIgR-опосредованного трансцитоза |
13, 14, 32, 41 |
В неонатальный период новорожденный сразу же подвергается контакту с большим количеством микроорганизмов и чужеродных белков при практическом отсутствии иммунологической памяти и собственной продукции SIgA [8]. Грудное вскармливание в этот период формирует местный иммунитет слизистых. В слизистых оболочках 10-дневных новорожденных можно обнаружить плазматические клетки, продуцирующие IgA, содержание которых увеличивается под действием прогрессирующей микробной и экологической стимуляции лимфоидной ткани, ассоциированной с желудочно-кишечным трактом [5], хотя плазматические клетки, продуцирующие IgM, часто остаются преобладающими до 1-месячного возраста [8].
Наряду с иммунным исключением не менее важен и второй адаптивный механизм, связанный с запуском иммуносупрессии, направленной на предотвращение местной и периферической гиперчувствительности к неинфекционным (в частности, пищевым) антигенам [6, 34]. В связи с этим IgA играет важную роль в развитии феномена оральной толерантности. Механизмы иммуносупрессии, связанные с особенностями рецепторов к Fc-фрагменту IgA, будут рассмотрены ниже.
В отличие от SIgA сывороточный IgA играет довольно неоднозначную роль в иммунитете. В зависимости от типа и структурной формы IgA он участвует:
-
в подавлении иммунного ответа;
-
в воспалительных заболеваниях как патогенетический фактор.
Функции FcαRI в норме и при патологии: а - функции FcαRI у здоровых лиц; б - участие FcαRI в патологии. IgA - иммуноглобулин А; FcαRI - рецептор к Fc-фрагменту α-цепи IgA I типа; ITAM - иммунорецепторный тирозиновый активационный мотив; ITAMi - мотив ингибирующий иммунорецепторный тирозиновый активационный мотив; SHP-1 - Src гомологичная тирозиновая протеинфосфатаза-1
В естественных условиях сывороточные мономерные IgA (monoIgA) являются мощными противовоспалительными эффекторами. Показано, что при отсутствии антигенов сывороточные IgA антитела подавляют IgG-опосредованный фагоцитоз, хемотаксис, кислородзависимую микробицидность, продукцию цитокинов [24, 26, 38]. Подтверждение супрессивной роли monoIgA получено при обследовании пациентов с селективным дефицитом IgA, у которых при нормальном уровне IgG и IgM, кроме инфекций дыхательного и желудочно-кишечного тракта, отмечается повышение частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний, включая артрит, аутоиммунные эндокринопатии, хронический активный гепатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, и аутоиммунные гематологические заболевания [18]. Такие уникальные свойства проявляются при взаимодействии сывороточных IgA с рецептором к Fc-фрагменту α-цепи IgA I типа (FcαRI). FcαRI не содержит иммунорецепторных тирозиновых активационных мотивов (ITАM) в цитоплазматическом хвосте, но он может физически ассоциироваться с адаптером FcRγ, который имеет ITАM [21]. В зависимости от типа лиганда (мономеров или мультимеров) формируется двойная функция рецептора FcαRI: FcRγ-ассоциированный с FcαRI, является посредником, который тормозит или активирует клеточный ответ [27]. Анализ трехмерной структуры FcαRI показывает, что его два Ig-подобных доменов ориентированы под прямым углом, таким образом, две FcαRI молекулы связывают одну молекулу IgA [16]. Ген FcαRI находится в 19 хромосоме в кластере лейкоцитарных рецепторов (LRC), что указывает на функциональное сходство с последними [11]. В результате этих данных можно выделить новый мотив - ингибирующий ITAM или ITAMi, через который реализуются ингибирующие сигналы [4]. Специфичность ITAM-содержащих рецепторов к слабо связывающимся лигандам (с низкой аффиностью, авидностью и валентностью) вызывает частичное фосфорилирование ITAM, способствуя рекрутированию эффекторных сигналов через фосфатазу SHP-1 [19, 27]. Механизм взаимодействия сывороточных IgA с FcαRI и FcRγ-ассоциированным FcαRI показан на рисунке.
В естественных условиях связывание monoIgA, которые находятся в плазме с избытком, с FcαRI приводит к эндоцитозу и утилизации monoIgA. При взаимодействии monoIgA с FcRγ-ассоциированным FcαRI, как сказано выше, происходит рекрутирование SHP-1 фосфатазы и ингибирование активации гетерорецептора внешними агентами [22]. Патогенные IgA комплексы, например полимерные/агрегированные IgA, приводят к увеличению связывания IgA с FcαRI на моноцитах [22]. Это приводит к образованию растворимых FcαRI/IgA комплексов с отщеплением FcRγ от FcαRI и активации (прайминга) моноцитов за счет перекрестного связывания трансмембранных FcRγ-ассоциированных FcαRI. Растворимые FcαRI/IgA откладываются в тканях (например, в мезангии) через связывание IgA1 с другими рецепторами, такими как CD71, который инициирует выработку провоспалительных цитокинов/хемокинов. Примированные моноциты инфильтрируют ткани, тем самым усиливая воспалительный процесс и способствуя прогрессированию болезни [22].
Использование препаратов monoIgA для внутривенного введения при иммунной тромбоцитопении у детей приводит к быстрому (в течение 5 дней) восстановлению количества тромбоцитов более чем у 80 % пациентов [17], эти препараты используются для лечения болезни Кавасаки, синдрома Гийена-Барре и других аутоиммунных заболеваний. Несмотря на значительный прогресс исследований в этой области, механизмы этого терапевтического действия до сих пор не вполне ясны, скорее всего, существуют несколько альтернативных механизмов [10, 25].
Заключение
Таким образом, SIgA играет важную роль в формировании у детей местного иммунитета слизистых, что не только поддерживает мутуализм с местной микрофлорой, но и формирует первую линию обороны против комменсальных и патогенных микроорганизмов и других веществ. Многие исследования показали, что аллергия может быть связана с выпадением супрессивных эффекторных функций IgA. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что грудное вскармливание защищает от целиакии и аллергии, что особенно актуально в семьях с аллергической наследственностью. Сывороточные IgA и рецепторы к ним играют важную роль в естественных условиях для поддержания оптимального иммунного ответа при системных и местных реакциях. IgА опосредует ряд мощных эффекторных механизмов, которые регулируются за счет ITAMi-опосредованных сигнальных путей. Понимание этих механизмов позволяет использовать препараты IgA для терапии аутоиммунных заболеваний.
Рецензенты:
-
Косарева П.В., д.м.н., зав. морфологическим отделом ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России», г. Пермь;
-
Самоделкин Е.И., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России», г. Пермь.
Работа поступила в редакцию 28.12.2011.