В настоящее время применение антагонистов кальция (АК) в лечении гипертонической болезни (ГБ) является стандартом, и данная группа входит в число препаратов первой линии терапии [2, 10]. Среди АК особое место занимает амлодипин - препарат дигидропиридинового ряда III поколения, он блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Традиционно, эффективность антигипертензивной терапии оценивается по динамике артериального давления (АД), некоторых морфометрических и метаболических параметров, а также клинической переносимости и частоте побочных и нежелательных явлений. Однако воздействие различных фармакологических групп антигипертензивных препаратов (АГП) на функциональное состояние организма может существенно отличаться у каждого конкретного больного. По данным литературы, в настоящее время недостаточно сведений об изменении регуляторно-адаптивных возможностей организма у больных ГБ под влиянием медикаментозной терапии и в частности АК, что, несомненно, представляет научный и практический интерес. Указанные факты обосновывают необходимость поиска объективных методов контроля за регуляторно-адаптивными изменениями в организме на фоне антигипертензивной терапии. Одним из наиболее адекватных и объективных количественных методов, позволяющих исследовать и оценить комплексное взаимодействие вегетативных составляющих нейро-гуморальной регуляции организма в целом, может стать проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), принципиальным отличием которой является новый методологический подход к оценке уровня адаптации - использование комплексной реакции двух важнейших вегетативных функций - дыхания и сердечной [3].
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния гипотензивной терапии амлодипином на регуляторно-адаптивные возможности организма при помощи пробы сердечно-дыхательного синхронизма.
Материалы и методы исследования
Обследовано 96 больных с ГБ I-II стадии 1-2 степени, из них 50 женщин и 46 мужчин в возрасте 54,3 ± 6,4 года, при этом давность ГБ колебалась от 3 до 14 лет (7,2 ± 1,4). Пациенты включались в исследование после подтверждения диагноза ГБ и степени повышения АД по результатам офисного измерения АД при трехкратном посещении врача с последующим проведением суточного мониторирования АД (СМАД). Больных после получения письменного информированного согласия, рандомизировали в две группы. Первую группу составили 52 больных ГБ I ст., вторую группу 44 больных ГБ II ст., больным назначена терапия АК амлодипином (Нормодипин GEDEON RICHTER Ltd. Венгрия) в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 8,4 ± 0,8 мг/сут). Пациенты до включения в исследование не принимали антигипертензивную терапию вообще или лечились нерегулярно, с последним приемом препаратов более 7-10 дней.
В исследование не включали больных, не достигших целевого уровня АД к 8 недели, с симптоматическими АГ, острыми формами ИБС, диагностированными нарушениями ритма и проводимости, перенесенными или имеющимися нарушениями мозгового кровообращения (геморрагический или ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки), наличием сахарного диабета 1 и 2 типов, ХСН выше I стадии II функционального класса по NYHA, состояний эмоциональных и физических перегрузок, гематологических, онкологических заболеваний, принимающих психотропные или вегетокоррегирующие препараты. Исходно и через 1, 3, 6 месяцев наблюдения выполнялись следующие обследования: суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате «МН СДП 2» (Россия), анализировались стандартные показатели [6]; эхокардиографическое (ЭХОКГ) на аппарате «ALOKA SSD 5500» (Япония) датчиком 3,25 мГц по стандартной методике [9] для определения структурного и функционального состояния миокарда; проба СДС для оценки состояния регуляторно-адаптивного статуса (РАС) [4], на аппарате РНС МИКРО (Россия), заключающаяся в установлении синхронизации между заданным ритмом дыхания и сердцебиением при высокочастотном дыхании в такт вспышкам фотостимулятора, где анализировались исходная ЧСС, минимальная и максимальная границы диапазона синхронизации, диапазон синхронизации (ДС), длительность развития СДС на минимальной и максимальной его границах, индекс РАС [5]. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программы Excel 2007 и пакета прикладных программ STATISTICA, версии 6,0 по общепринятым рекомендациям. Различия считали достоверными при p ≤ 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ основных показателей СДС позволил выявить, что на фоне монотерапии амлодипином (табл. 1) у пациентов с ГБ Iст. в первые месяцы наблюдения отмечались уменьшение: ЧСС (на 12,6 %), длительность развития СДС на минимальной границе (на 7,2 %), длительность развития СДС на максимальной границе (на 9,1 %) и увеличилась: минимальная граница диапазона (на 3,6 %), максимальная граница диапазона (на 4,8 %), ДС (на 5,2 %), ИРАС (на 6,1 %). К 6 месяцу уменьшились: исходная ЧСС (на 7,7 %), минимальная граница диапазона (на 4,0 %), максимальная граница диапазона (на 2,6 %), ДС (на 8,9 %), ИРАС (на 13,5 %) и увеличились: длительность развития СДС на минимальной границе (на 5,1 %), длительность развития СДС на максимальной границе (на 6,7 %).
К 6 месяцу терапии (см. табл. 1) у пациентов с ГБ II ст. уменьшались: ЧСС (на 15,8 %), длительность развития СДС на минимальной границе (на 8,7 %), длительность развития СДС на максимальной границе (на 11,9 %) и увеличилась: минимальная граница диапазона (на 4,2 %), максимальная граница диапазона (на 5,7 %), ДС (на 6,4 %), ИРАС (на 7,5 %).
Таблица 1
Основные параметры СДС у больных с ГБ I-II ст. на фоне монотерапии амлодипином исходно и через 6 месяцев (M ± m)
|
Параметры |
ГБ I ст. (n = 52) |
ГБ II ст. (n = 44) |
||
|
Длительность наблюдения |
До начало терапии |
Через 6 мес. терапии |
До начало терапии |
Через 6 мес. терапии |
|
Исходная ЧСС |
75,3 ± 0,5 |
69,5 ± 1,5* |
78,1 ± 0,3 |
66,2 ± 2,0* |
|
Мин граница диапазона (кардиоциклы) |
72,0 ± 0,7 |
69,1 ± 1,2* |
68,1 ± 0,4 |
71,1 ± 1,5* |
|
Макс. граница диапазона (кардиоциклы) |
80,3 ± 0,9 |
78,2 ± 1,3* |
74,1 ± 0,8 |
78,6 ± 2,0* |
|
Длительность развития СДС на мин. границе (кардиоциклы) |
15,3 ± 0,1 |
16,4 ± 0,5* |
21,8 ± 0,6 |
19,2 ± 0,6* |
|
Длительность развития СДС на макс. границе (кардиоциклы) |
22,4 ± 0,2 |
23,6 ± 0,4* |
30,9 ± 0,4 |
28,2 ± 0,3* |
|
Диапазон синхронизации (кардиоциклы) |
10,1 ± 0,02 |
9,2 ± 1,6* |
8,7 ± 0,01 |
9,3 ± 1,1* |
|
ИРАС % |
50,1 ± 0,6 |
43,4 ± 0,4* |
45,5 ± 0,3 |
49,2 ± 0,4* |
Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений, СДС - сердечно-дыхательный синхронизм, ИРАС - индекс регуляторно-адаптивного статуса. Данные представлены в виде М±SD;
* - p < 0,05 статистически значимые различия в сравнении с контрольной группой (критерии Стьюдента с поправкой Бонферонни).
На фоне терапии по результатам СМАД (табл. 2) отмечалось достоверное снижение как САД у больных с ГБ Iст. на 12,7 % и с ГБ II ст. на 16,1 %, так и ДАД (на 13,9 и на 13,6 % соответственно). По данным ЭХОКГ, на фоне терапии амлодипином через 6 месяцев (см. табл. 2) у пациентов с ГБ II стадии отмечалось достоверное увеличение: ФВ (2,5 %) соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) (на 12,7 %); достоверное уменьшение: времени изоволюметрического расслабления (IVRT) (на 11,4 %) толщины ЗСЛЖ (на 12,1 %) и МЖП (на 8,9 %).
Таблица 2
Основные параметры артериального давления и центральной гемодинамики у больных с ГБ I-II ст. на фоне монотерапии амлодипином исходно и через 6 месяцев (M ± m)
|
Показатели |
ГБ I ст. (n = 52) |
ГБ II ст. (n = 44) |
||
|
Длительность наблюдения |
Исходно |
Через 6 мес. терапии |
Исходно |
Через 6 мес. терапии |
|
срСАД мм рт. ст. срДАД мм рт. ст. |
146,1 ± 2,4 87,6 ± 1,8 |
127,4 ± 1,5* 75,4 ± 1,1* |
154,7 ± 1,5 90,9 ± 1,3 |
129,8 ± 1,4* 78,5 ± 1,1* |
|
ФВ % |
63,2 ± 2,1 |
63,4 ± 2,1 |
62,0 ± 2,0 |
63,8 ± 1,6* |
|
Е/А |
0,92 ± 0,003 |
0,93 ± 0,004 |
0,78 ± 0,004 |
0,93 ± 0,002* |
|
IVRT(мс) |
89,5 ± 2,4 |
89,1 ± 2,2 |
101,6 ± 2,6 |
90,0 ± 2,2* |
|
ЗСЛЖ - |
9,1 ± 0,7 |
9,0 ± 0,3 |
11,8 ± 0,5 |
10,5 ± 0,2* |
|
МЖП (мм) - |
10,0 ± 0,3 |
9,9 ± 0,5 |
11,2 ± 0,5 |
10,2 ± 0,4* |
Примечание: срСАД, срДАД - средние систолическое и диастолическое АД, ЗСЛЖ - задняя стенка ЛЖ, МЖП - межжелудочковая перегородка ФВ - фракция выброса; Е/А - отношение пика Е к пику А, IVRT -время изоволюмического расслабления. Данные представлены в виде М ± SD; * - p < 0,05 статистически значимые различия в сравнении с контрольной группой (критерии Стьюдента с поправкой Бонферонни).
Нежелательных побочных явлений, потребовавших отмены препарата, в нашем наблюдении не выявлено.
Полученные данные в результате длительной терапии амлодипином (6 месяцев) продемонстрировали у пациентов с ГБ I-II стадии: безопасность и эффективность в качестве монотерапии. По данным ЭХОКГ: у пациентов с ГБ II ст. достоверно улучшалась диастолическая функция сердца, увеличивалась ФВЛЖ, уменьшались признаки гипертрофии миокарда, что сопоставимо с литературными данными [1], а у пациентов с ГБ I ст. существенной динамики по ЭХОКГ не отмечалось. По данным СМАД, исходный нормальный двухфазный суточный ритм АД не был изменен приемом амлодипина, что свидетельствует в пользу физиологического действия препарата. Изменения уровня АД под влиянием антигипертензивной терапии в целом по группам у обследованных пациентов были сопоставимы с известными литературными данными [1].
Из раннее проведенных исследований по АК дигидропиридинового ряда и их влиянию на СДС получены результаты по ретардной форме нифедипина (коринфар-ретар), которые показали, что наиболее существенное влияние препарат оказал на СДС при первом приеме, а в дальнейшем отмечалось постепенное ухудшение показателей.
Анализ основных показателей СДС на фоне длительной терапии амлодипином позволил выявить индивидуальную неоднородность и разнонаправленность, как исходного состояния пациентов, так и реакцию регуляторно-адаптивных систем на фоне лечения. Терапия АК - амлодипином, не обладающим хронотропным эффектом, позволила оптимизировать регуляторно-адаптивный статус у пациентов с ГБ II ст. что выражалось в расширении ДС, укорочении времени его развития на минимальной и максимальной границах, а также в увеличении интегрированного показателя ИРАС. Неоднозначные данные установлены у пациентов с ГБ I ст., так в первые месяцы на фоне монотерапии отмечалось улучшение показателей регуляторно-адаптивного статуса в виде расширения ДС, укорочения времени его развития на минимальной и максимальной границах, а также в увеличении интегрированного показателя ИРАС. К 6 месяцу наблюдения отмечалось ухудшение показателей регуляторно-адаптивного статуса, что выражалось в виде увеличения длительности развития СДС на максимальной и минимальной границах, уменьшения минимальной и максимальной границ диапазона, ДС и интегрированного показателя ИРАС. Несмотря на снижение ИРАС у пациентов с ГБ I ст., его уровень по предложенной шкале оценки РАС [5] оставался удовлетворительным.
Проанализировав фармакодинамический эффект изучаемого АГП, который мог бы повлиять на описанные процессы, можно предположить, что улучшение параметров СДС у пациентов с ГБ II ст. связано с рефлекторной активацией симпатической нервной системы, которая играет ведущую адаптационно-трофическую роль в изменяющихся условиях внутренней и внешней среды. У пациентов с ГБ I ст., при которой преобладает гиперсимпатикотония, ухудшение параметров СДС на фоне длительного применения амлодипина вероятно происходит за счет угасания рефлекторной симпатической активности, связанной с перенастройкой механизмов барорефлекторного контроля на более низкий уровень.
Одновременно следует обратить внимание на тот факт, что у больных ГБ II ст. амлодипин, в разной степени, приводит к доказанному изменению морфометрических показателей сердечной деятельности. В то же время у больных ГБ I ст. этого эффекта не наблюдается в связи с отсутствием признаков ремоделирования по классификационным критериям.
Учитывая неоднородный характер влияния амлодипина на СДС, мы предполагаем, что требуется дополнительный анализ особенностей индивидуальной реакции организма в ответ на АГТ.
Заключение
Новые факты, полученные в исследовании, позволяют расширить представления об информативности и значимости пробы СДС, которая, наряду с традиционными методами обследования при ГБ, открывает новые перспективы использования ее в качестве метода оценки эффективности и безопасности медикаментозной терапии, так как учитывает не только динамику сердечно-сосудистого ремоделирования, но и способность организма к регуляции и адаптации у каждого пациента.
Рецензенты:
Евсевьева М.Е., д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет», г. Ставрополь;
Канорский С.Г., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития РФ, г. Краснодар.
Работа поступила в редакцию 23.11.2011.