Трансдермальные терапевтические системы - лекарственная форма для наружного применения, предназначенная для контролируемой доставки лекарственного вещества в системный кровоток через неповрежденную кожу. Она гарантирует поддержание постоянной концентрации активного вещества в плазме крови на определённом уровне в течение длительного времени за счёт контролируемой скорости его высвобождения, что очень важно при терапии хронических заболеваний, в частности таких, как сахарный диабет и его последствие - метаболический синдром [5, 6]. Важной фармакологической активностью при названных патологиях обладает таурин. При длительном применении малых доз таурина он оказывает гипогликемическое, гиполипидемическое, антиоксидантное, гепатопротекторное действие. Проанализировав все вышеизложенное, интересным и перспективным, с нашей точки зрения, казалось включение таурина в состав трансдермального пластыря, как новой перспективной лекарственной формы, обладающей активностью, связанной со всеми перечисленными выше эффектами.
В отечественной фармакопее отсутствуют как общая, так и частные статьи на ТТС, в связи с чем возникают проблемы в разработке и исследованиях этой лекарственной формы, так как нет четких нормативов и указаний [7]. В современных исследованиях часто предлагают осуществлять биофармацевтическое изучение высвобождения действующего вещества методом диализа через полупроницаемую мембрану. Этим методом пользовались и в данных исследованиях.
В качестве основных исследуемых параметров нами были выбраны количество высвободившегося (мкг/см2), скорость трансдермальной подачи за определенный промежуток времени (мкг/ч∙см2), степень высвобождения (%) и коэффициент использования (%) таурина из матрицы. Для этого был использован диализ через мембрану [3], модифицированный [2].
Материал и методы исследования
На адгезионный слой модельной матрицы (площадь 25 см2 (5×5 см)), наклеивали образец модели биологической мембраны, заменяющей «переживающую» кожу животных. Ламинат модельной матрицы с мембраной закрепляли в держателе и погружали в химический стакан с 50 мл воды очищенной. Перемешивание вели на магнитной мешалке при скорости перемешивания приемного раствора 80 ± 1 об./ мин. В ходе эксперимента система термостатировалась при температуре 37 ± 1 ºС. Через заданные промежутки времени из стакана отбирали пробы в количестве 1 мл, восполняя объем водой очищенной. В отобранной пробе определяли содержание таурина методом титриметрии.
Для подтверждения содержания таурина в разработанном ТТС использовали инфракрасную спектроскопию (ИК) на оборудовании Vertex 70, непосредственно в разработанной лекарственной форме. Использование данного оборудования позволило избежать операций, связанных с диализом таурина из лекарственной формы и формирования диска с калия бромидом.
Результаты исследования и их обсуждение
Отобранную пробу помещали в колбу на 50 мл, добавляли 5 мл воды очищенной, 5 мл формальдегида, 3 капли раствора фенолфталеина и титровали 0,01 М раствором гидроксида натрия (К = 1) до появления розового окрашивания. Параллельно проводили контрольный опыт (ТТС без таурина). 1 мл 0,01 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,001251 г таурина.
Скорость трансдермальной подачи таурина за определенный промежуток времени через модель биологической мембраны определяли по формуле (1) [1]:
(1)
где V - скорость высвобождения таурина через мембрану за определенный промежуток времени, мкг/ч·см2; Q - количество таурина, проникшее через мембрану за определенный промежуток времени, мкг; t - изучаемый промежуток времени, ч; S - площадь мембраны (пластыря), см2.
Для вычисления скорости трансдермальной подачи таурина из исследуемых матриц через модельную мембрану нами строились кривые зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества (мг/см2) от времени (ч). Скорость подачи таурина из матрицы определяли как тангенс угла наклона стационарного участка прямой [4]. Коэффициент использования действующего вещества определяли как количество содержащегося в матрице таурина, высвобождающегося с постоянной скоростью.
Количество высвободившегося (мг/см2) и скорость высвобождения (мг/ч∙см2) таурина из матрицы приведены в таблице.
Количество высвободившегося (мг/см2) и скорость
высвобождения (мг/ч·см2) таурина из матрицы
|
№ п/п |
Параметры |
Значение показателей через интервалы (ч) |
||||||||||
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
||
|
Матрица |
Количество таурина, вышедшего из матрицы через 1 см2 |
--- |
0,85 |
1,80 |
2,77 |
4,11 |
5,63 |
7,34 |
8,03 |
8,71 |
9,40 |
10,09 |
|
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
24 |
42 |
44 |
46 |
48 |
||
|
10,78 |
11,47 |
12,16 |
12,84 |
13,53 |
14,22 |
19,73 |
32,13 |
33,51 |
34,88 |
34,91 |
||
|
Скорость, мг/ч·см2 |
Значение показателей через интервалы (ч) |
|||||||||||
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
||
|
--- |
0,85 |
0,95 |
0,97 |
1,34 |
1,52 |
1,71 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
||
|
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
24 |
42 |
44 |
46 |
48 |
||
|
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,69 |
0,01 |
||
Примечание - 
Скорость трансдермальной подачи таурина из матрицы составила 0,689 ± 0,004 мг/см2∙ч. Степень высвобождения таурина к 48 часу из матрицы 87,2 % при коэффициенте использования 67,1.
При ИК-спектроскопии при сравнении таурина субстанции и ТТС с таурином, обнаружены характерные полосы поглощения: 3331-3194, 1216-1203 и 1098-1087; 847-839 и 803-733; 2973-2969, 1458-1444 см-1, что соответствует, по литературным данным, аминогруппе (3700-3100; 1220-1020); сульфогруппе (870-690); алифатическим углеводородам (2975-2860; 1470-1430) соответственно. Вышеизложенное позволило идентифицировать содержание таурина в ТТС, что наглядно показано на рисунке.
ИК-спектр таурина субстанции (1) и таурина в ТТС (2)
Заключение
Таким образом, в результате биофармацевтических исследований трансдермальной терапевтической системы с таурином была отработана методика диализа действующего вещества из лекарственной формы через мембрану. Для разработанного состава была использована методика качественного анализа методом ИК - спектроскопии.
Рецензенты:
Резников К.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж;
Нифталиев С.И., д.х.н., профессор, зав. кафедрой неорганической химии и химической технологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная технологическая академия» Федерального агентства по образованию, г. Воронеж.
Работа поступила в редакцию 29.08.2011.