«Общение» нашего организма с окружающей средой осуществляется через кожу. Роговой слой кожи оказывает наиболее значимое влияние на адсорбцию и перенос в кожу различных химических соединений. Толщина рогового слоя составляет всего 15-20 мкм, но именно он лимитирует транспорт биологически активных веществ (БАВ).
Существует ряд путей переноса БАВ через роговой слой: межклеточный транспорт и внутриклеточный транспорт, перенос через волосяные фолликулы и протоки потовых желез.
При обычных условиях количество БАВ, прошедших через фолликулярные каналы и протоки потовых желез, незначительно, поскольку доля фолликулярных каналов составляет всего 0,1 %, потовых желез - 10-3 % от общей поверхности кожи. Увеличение растворимости БАВ в коже происходит в присутствии низкомолекулярных органических растворителей, таких как пропиленгликоль, этанол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля или N-метилпирролидон. В настоящее время механизм роста транспорта БАВ в присутствии низкомолекулярных органических соединений изучен слабо. Можно полагать, что значительную роль играет изменение состава и структуры липидных слоев, а также растворимости БАВ в коже [9].
Для доставки активных веществ к месту, где необходимо их воздействие, существует несколько способов: наружное нанесение препарата, подкожное и внутрикожное введение [3]. Наиболее простым и распространенным способом использования дерматологических средств до настоящего времени остается простое нанесение продукта на поверхность кожи. Несмотря на множество достоинств, которыми обладает данный подход, самым главным его недостатком и большой проблемой остается барьерная функция кожи - эпителия, считающегося одним из самых непроницаемых для экзогенных веществ. При этом необходимо помнить, что далеко не всегда активные добавки должны проникать в кожу.
На способность активного вещества проникать в кожу влияют три основных фактора: его подвижность в носителе, его высвобождаемость из носителя и его способность проникать сквозь кожу.
Мишени для большинства «местных» лекарственных препаратов лежат в глубине кожи или под ней. Чаще всего это рецепторы клеточных мембран и нервных окончаний.
Один из подходов создания систем доставки состоит в «упаковывании» молекул активного вещества в сыпучую (твердую) систему-носитель. Микрокапсулы, микро- и наносферы, нанокристаллы, нанодисперсии - вот лишь несколько возможных вариантов решения данной задачи. Другой подход заключается во включении активных соединений в состав жидких везикулярных носителей - липосомы, множественные эмульсии, микроэмульсии, жидкие кристаллы (ламеллы, кубосомы, гексосомы).
Мишени для наиболее распространенных дерматологически активных ингредиентов [2]
|
Активность (ожидаемый эффект) |
Место действия (мишень) |
|
Окклюзия, прямое увлажнение, УФ-защита Синтез эйкозаноидов, снижение индекса ТЭПВ, эксфолиация, укрепление липидного барьера, антиоксидантная защита и др. |
Поверхность кожи Роговой слой |
|
Регуляция и стимуляция пролиферации дифференцировки кератиноцитов, противовоспалительный эффект, антиоксидантная защита, меланогенез и др. |
Живые слои эпидермиса |
|
Регуляция и стимуляция синтеза компонентов межклеточного матрикса (коллагена, эластина, протеогликанов), антиоксидантная защита |
Дерма |
|
Антицеллюлитное действие, липолиз |
Подкожная жировая клетчатка |
|
Системная токсичность |
Кровеносное русло |
Разработанные изначально с целью повысить стабильность активного компонента, в настоящее время системы доставки выполняют множество функций, главной из которых стала транспортная, т.е. улучшение проникновения активного компонента в кожу. Помимо транспортной функции, там, где это необходимо, они защищают активный компонент от разложения, обеспечивают контроль высвобождения и локализацию действия [3].
Для того чтобы преодолеть физиологический барьер statum corneum, на практике используются методы физического и химического воздействия. Молекулярные конструкции, используемые в доставке терапевтических молекул, можно условно разделить на несколько классов. Отличительной особенностью таких объектов является их способность к агрегации и самоорганизации. Это свойство активно используется при создании искусственных конструкций, имитирующих реальные биологические структуры [8].
Но помимо таких возможностей технологического совершенствования существуют оптимальные фитокомпозиции, способные обеспечить комплексное фармакотерапевтическое воздействие на организм, на основании выраженного трансдермального эффекта.
К таким фитокомпонентам, достаточно широко используемым в наружных лекарственных формах в виде водных или спирто-водных извлечений, относятся:
- Солодка голая (исходное сырье - корни) - препараты солодки обладают многосторонней биологической активностью. Всестороннее изучение отечественного солодкового корня провели профессор И.А. Муравьев, К.З. Закиров, В.И. Литвиненко. В 1964 г. в лаборатории ВИЛАР было доказано противовоспалительное действие препаратов солодки, близкое к эффекту кортизона. В дальнейшем изучен ряд новых производных глицирризиновой кислоты в экспериментах на крысах. Выяснилось, что эти препараты обладают высокой противовоспалительной активностью, не уступающей антифлогистическому действию глюкокортикоидов и бутадиона, а в ряде случаев дают и превосходящий эффект. Препараты глицирризиновой кислоты угнетают как экссудативную, так и пролиферативную фазы воспалительного процесса [5].
- Зверобой продырявленный - препараты зверобоя обладают вяжущими, противовоспалительными, антисептическими и стимулирующими регенерацию тканей свойствами.
- Каштан конский (исходное сырье - семена, кора, листья) - семена каштана конского, содержащие биологически активные вещества различных классов (сапонины, кумарины, флавоноиды), используются для создания эффективных препаратов, которые применяются при нарушениях венозного кровообращения; для снижения проницаемости сосудов, уменьшения периферических отеков, в том числе отеков ног [4].
Экстракты из семян конского каштана (пропиленгликолевые, водно-спиртовые, масляные) применяются в современной косметической промышленности.
- Крапива двудомная известна достаточно широко, хотя в отношении использования в наружных лекарственных формах, ее возможности далеко не исчерпаны. Применяют для лечения кожных заболеваний, сопровождающихся зудом, и используют в составе сложной мази, использующейся для лечения ран, инфицированных стафилококком [6].
- Чабрец - также изученное, в основном, растение. Чабрец является одним из издавна известных растений в медицине лекарственных растений. В народной медицине многих стран мира препараты из травы чабреца давно и с успехом применяются для лечения ряда заболеваний. Настои из травы чабреца применяют для заживления ран и язв, при кожных заболеваниях, для полосканий при ангинах и стоматитах, а также для ароматизации ванн.
Чабрец - пищевое растение, что подтверждает его безвредность и возможность использования в профилактических целях.
Таким образом, разработка наружных лекарственных форм на основе такого композитного фитосостава может обеспечить современную дерматологию вполне эффективными и надежными репаративными лекарственными средствами.
В настоящее время существует множество групп препаратов для лечения ожоговых ран на основе препаратов-дженериков. Отечественный фармацевтический рынок развивается преимущественно за счет дженериков, доля которых, по различным данным, составляет от 78 до 95 % [10]. В связи с этим, расширение спектра действия дженериков является весьма актуальным.
На сегодняшний день уже «стандартом» местного лечения ожоговых ран стало использование повязок с мазями как на водорастворимой, так и жировой основе. Чаще других используются мази «Левомеколь» и «Фурацилиновая». При этом известно, что данные препараты не оказывают существенного влияния на процессы регенерации. Поэтому новые возможности в этом направлении открывают препараты, обладающие ранозаживляющим эффектом [1].
Основной клеткой - мишенью фармакологических методов регуляции процессов заживления является фибробласт. Функциональная активность фибробластов регулируется клетками микроокружения с участием цитокинов и ионизированного Ca2+ в качестве вторичного мессенджера. Известна группа лекарственных средств, снижающих концентрацию Са2+ в цитоплазме активно функционирующих клеток -
блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) или кальциевые антагонисты. Одним из таких препаратов является верапамил. В результате исследований Ковалевского А.А., Федотова В.К., Пилипенко П.Г., Долгих В.Т. (ГОУ ВПО ОмГМА) доказано более раннее структурное созревание рубца в группе пациентов, получавших лечение мазью с верапамилом, по сравнению с пациентами, получавшими традиционное лечение. Созревание рубца проявлялось в более ранней смене продуктивных воспалительных реакций на репаративные процессы в эпидермисе и рубцовой ткани и, как следствие, предотвращением альтерации как в волокнистых, так и в эпителиальных структурах, что выражалось в более ранней структурной организации сосудисто-стромальных взаимоотношений.
Более раннее структурное созревание послеожоговых рубцов у пациентов, получавших фонофорез с мазью, содержавшей верапамил, в известной степени зависело от блокатора медленных кальциевых каналов. Как известно, антагонисты кальция, действуя на кальциевые каналы L-типа гладкомышечных клеток сосудов микроциркуляторного русла (в частности, артериол), предотвращают их вазоконстрикцию, индуцированную норадреналином и эндотелином, оказывают сосудорасширяющее действие за счет уменьшения деградации оксида азота и повышения его биодоступности, предотвращают массированное поступление кальция в эндотелиоциты. Избыточное поступление кальция в эндотелиоцит активирует фосфолипазы, усиливает интенсивность процессов липопероксидации, что вызывает дестабилизацию лизосомальных мембран и выход в цитозоль кислых гидролаз, в том числе протеиназ и липаз, усугубляющих повреждение клеточных мембран, способствует аккумуляции тромбоцитов на поврежденных участках эндотелия. Антагонисты кальция, улучшая эндотелийзависимую вазодилатацию, ускоряют процесс регенерации эндотелиальных и других клеток, ограничивают образование свободных радикалов, уменьшают сосудистое воспаление и адгезивные свойства эндотелия, улучшают функциональное состояние эндотелия благодаря их антиоксидантному эффекту [7].
Таким образом, разработка технологии и внедрение репаративного геля с верапамилом в практику лечения ожоговых ран возможны и актуальны.
Предлагаемые нами варианты использования эффективных фитокомпозиций и дженерика верапамила могут способствовать расширению рынка отечественных лекарственных средств и повышению эффективности предотвращения и лечения различных репаративных процессов.
Рецензенты:
Андреева И.Н., д.фарм.н., профессор кафедры УЭФ ФПО ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия», г. Пятигорск;
Степанова Э.Ф., д.фарм.н., профессор, профессор кафедры технологии лекарств ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия», г. Пятигорск.
Работа поступила в редакцию 15.08.2011.