Одной из причин высокой заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) являются остающиеся проблемы первичной и вторичной профилактики, то есть своевременного выявления и коррекции факторов риска, поражения органов-мишеней, ассоциированных нарушений. То же можно отнести и к хронической болезни почек (ХБП), которая нередко осложняет сердечно-сосудистую (СС) патологию.
Доказано, что стратегия высокого риска, подразумевающая выявление лиц высокого риска развития ССЗ и ХБП и снижение уровней факторов риска за счёт превентивных и лечебных мероприятий, является эффективным методом [1]. Таким образом, выявление и коррекция факторов риска сердечно-сосудистых и ренальных осложнений являются глобальной задачей современной практической медицины.
Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа часто сосуществуют. И более чем 85 % пациентов с СД 2 типа имеют сопутствующую артериальную гипертензию. Такая комбинация в настоящее время является ведущей причиной развития ХБП, которая, в свою очередь, осложняет сердечно-сосудистый континуум. Несмотря на большую изученность данной проблемы, предвестники быстрого нарастания высокого сердечнососудистого и ренального риска у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа исследованы недостаточно.
Это послужило поводом для исследования, целью которого явилось изучение прогностического значения клинических и лабораторных показателей в отношении динамики сердечно-сосудистого риска и прогрессирования ХБП у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа в течение 12 месяцев.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 122 пациента (30 мужчин, 92 женщины, средний возраст 60,63 года). Все больные находились под амбулаторным наблюдением в Клинической больнице им. С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета с сентября 2007 г. по сентябрь 2008 г. по поводу сахарного диабета 2 типа. Критерии включения: возраст не менее 40 лет, совместное наличие артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета 2 типа. Критерии исключения: любые заболевания, требующие неотложной терапии, возможная низкая комплаентность пациента, онкологические, инфекционные болезни, застойная сердечная недостаточность, другие тяжелые заболевания, способные повлиять на результаты данной работы. Также в исследование не включались пациенты, имеющие хроническую болезнь почек (ХБП) 3-5 стадии. Не исключались пациенты с сопутствующей фибрилляцией предсердий и перенесенным инфарктом миокарда
Длительность сахарного диабета в среднем составила 4,6 лет, длительность артериальной гипертонии - 12 лет. 56 % пациентов страдали ожирением. У 14,6 % в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. У 15 (12,3 %) пациентов отмечалась фибрилляция предсердий. Лечение сахароснижающими таблетированными препаратами проводилось строго в соответствии с рекомендациями EASD/European Society of Cardiologists Guidelines for Diabetes/ Cardiovascular diseases. Пациенты также получали стабильное лечение и регулярные рекомендации по приему антигипертензивных препаратов и статинов согласно современным руководствам [3,4], как до включения в исследование, так и в период наблюдения. Информация о больных собиралась на основании опроса, обследования и медицинской документации. Все обследования проводились на добровольной основе с устного согласия пациентов обследоваться и наблюдаться 12 месяцев. Кроме того, пациенты навещали лечащего доктора не реже 4 раз за этот период с целью контроля адекватности лечения сахарного диабета, в том числе путем измерения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови.
Факторы сердечно-сосудистого риска оценивались путем исследования анамнестических данных и биохимических показателей (липидограмма, свободные жирные кислоты). Для выявления степени выраженности поражения почек исследовались показатели мочевины, креатинина крови и мочи, скорости клубочковой фильтрации, наличия микроальбуминурии. Оценка тяжести СД и функции поджелудочной железы проводилась путем определения уровня инсулина, глюкагона в сыворотке крови, показателей гликемии и гликозилированного гемоглобина. Для анализов использовалась кровь из вены, первая утренняя порция мочи. Применяли гематологический анализатор Beckman coulter Act 5 diff (США), и биохимический анализаторы HITACHY-911 (Япония), иммунохемилюминисцентную систему IMMULITE 2000 (США). Учитывались результаты обследования при первом визите больного и через 12 месяцев.
Выбор данных лабораторных показателей был обусловлен следующим. «Традиционными» маркерами высокого сердечно-сосудистого риска являются высокие уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглициридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности. Также существуют т.н. «нетрадиционные» маркеры высокого риска - гиперинсулинемия и высокий уровень гликозилированного гемоглобина, являющиеся постоянной частью метаболических нарушений у пациентов с избыточной массой тела по абдоминальному типу и СД 2 типа. [5].
Маркеры нефропатии с точки зрения современной кардиологии также ассоциируются с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее точным показателем, отражающим функциональное состояние почек, является СКФ. Для расчета СКФ наиболее широко используются формула Кокрофта-Гаулта (Cockroft-Gault) и формула, полученная в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). Обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне креатинина.
Результаты обработаны статистически с использованием компьютерной программы Statistica-6. Среди методов обработки использовались непараметрическая корреляция, однофакторный дисперсионный анализ.
Результаты исследования и их обсуждение
По среднему уровню изучаемых лабораторных показателей наши пациенты почти не отличались от контингента исследований со схожими критериями отбора [7] (табл. 1).
Показатели, характеризующие углеводный обмен и функцию поджелудочной железы (инсулин, глюкагон, С-пептид), свободные жирные кислоты, достоверно улучшились под воздействием стандартного лечения диабета. На протяжении 12 месяцев достоверно (p < 0,05) изменились показатели креатининурии, клиренс креатинина. Средний уровень остальных лабораторных параметров значимо не изменился, хотя и отмечались существенные индивидуальные колебания, часть из которых зависела от некоторых клинических и исходных лабораторных характеристик.
Показатели липидограммы, несмотря на проводимую терапию, значимо не изменились. Целевых уровней этих характеристик [4] достигнуть не удалось ни у одного из пациентов.
Одним из клинических факторов, влияющих на изменение изучаемых показателей, оказалась мерцательная аритмия. Выяснилось, что пациенты с фибрилляцией предсердий в среднем имели отрицательную динамику тех показателей, которые касались степени выраженности поражения почек. Так, например, показатель экскреции альбумина с мочой существенно увеличился, тогда как у пациентов без фибрилляции предсердий снизился. В соотношении микроальбумина к креатинину в моче также отмечена отрицательная динамика (значимое увеличение) у пациентов с мерцательной аритмией по сравнению с пациентами без нее, у которых оно незначительно снизилось (табл. 2). Следует отметить, что на первом визите показатели микроальбуминурии не отличались у пациентов с фибрилляцией предсердий (уровень микроальбуминурии 32 мг/л) и без нее - 30 мг/л (p = 0,92), также как показатель соотношения микроальбумина к креатинину в моче (p = 0,74).
Таблица 1
Динамика некоторых факторов риска
|
Факторы риска |
Первый визит |
Последний визит |
Изменения за 12 месяцев |
p |
|
Микроальбуминуия, мг/л |
30,62 ± 7,32 |
29,21 ± 11,9 |
-1,41 (-4,6 %) |
0,96 |
|
Креатининурия мкмоль/л |
9,47 ± 0,5 |
7,76 ± 0,43 |
-1,7 (-17,95 %) |
0,000629 |
|
Соотношение микроальбумина |
30,01 ± 8,44 |
35,46 ± 11,6 |
5,45 (18,16 %) |
0,21 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
10,46 ± 0,37 |
9,0 ± 0,28 |
-1,24 (-11,85 %) |
0,000035 |
|
Гликозилированный гемоглобин, % |
8,7 ± 0,15 |
7,28 ± 0,1 |
-1,42 (-16,3 %) |
0,0004 |
|
Мочевина, ммоль/л |
5,73 ± 0,11 |
5,95 ± 0,15 |
0,08 (2,58 %) |
0,68 |
|
Креатинин, мкмоль/л |
75,1 ± 1,31 |
77,92 ± 1,62 |
1,97 (2,62 %) |
0,163 |
|
Клиренс креатинина, мл/мин |
97,7 ± 2,9 |
90,1 ± 2,22 |
-7,35 (-7,52 %) |
0,0006 |
|
С-пептид, ммоль/л |
2,05 ± 0,9 |
1,02 ± 0,07 |
-0,068 (-3,32 %) |
0,0003 |
|
Инсулин, пмоль/л |
106,2 ± 10,3 |
98,08 ± 13,9 |
-12,5 (-11,77 %) |
0,03 |
|
Глюкагон, пг/мл |
23,7 ± 0,7 |
22,4 ± 0,77 |
-1,263 (-5,31 %) |
0,01 |
|
Свободные жирные кислоты, ммоль/л |
0,51 ± 0,01 |
0,42 ± 0,02 |
-0,09 (-17,64 %) |
0,001 |
|
Общий холестерин, ммоль/л |
5,89 ± 0,11 |
5,84 ± 0,31 |
-0,05(-0,84 %) |
0,07 |
|
ЛПНП, ммоль/л |
3,94 ± 0,1 |
3,73 ± 0,28 |
-0,21(-5,3 %) |
0,77 |
|
ТАГ, ммоль/л |
2,43 ± 0,127 |
1,95 ± 0,25 |
-0,44(-18,4 %) |
0,000118 |
|
ЛПВП, ммоль/л |
1,22 ± 0,02 |
1,25 ± 0,03 |
0,03 (2,46 %) |
0,18 |
Таблица 2
Динамика показателей у пациентов с фибрилляцией предсердий и без нее
|
Изучаемые показатели |
Группа с ФП (n = 15) |
Группа без ФП (n = 107) |
||
|
Абс. |
Отн. |
Абс. |
Отн. |
|
|
Динамика микроальбуминурии |
66,4615 |
321 % |
-12,8153 |
-53,54 % |
|
Динамика микроальбумин/креатинин |
82,38 |
338 % |
-8,83271 |
-6,9 % |
Динамика показателей липидограммы существенно не отличалась у пациентов с фибрилляцией предсердий и без нее.
Наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда значимо отразилось (p = 0,03) на 12-месячной динамике уровня креатинина в моче. У пациентов, перенесших инфаркт, уровень креатинина в моче снизился на 33,6 %, у пациентов, не имеющих инфаркта миокарда в анамнезе, вырос на 5,4 %. Достоверных различий между пациентами данных групп в начале исследования по уровню креатинина в моче не было (p = 0, 177).
Длительность артериальной гипертонии оказалась взаимосвязана с динамикой соотношения микроальбумина к креатину (прямая слабой тесноты связь [r = 0,22]).
Через 12 месяцев на фоне проводимой терапии оптимального артериального давления удалось достичь у 49 пациентов (40,2 %). Было выявлено, что достижение оптимального артериального давления (АД) достоверно (p = 0,09) ассоциировалось с благоприятными изменениями уровня микроальбумина в моче. У тех пациентов, у кого оптимальный уровень АД был достигнут, уровень альбумина в моче снизился в среднем на 65,5 %. У тех, у которых достичь оптимального уровня АД не удалось - на 48,1 %.
Наличие ожирения было достоверно (p = 0,05) связано с динамикой такого фактора риска прогрессирования ХБП, как соотношение альбумина к креатинину в моче. У пациентов, не имеющих ожирения, данный показатель через 12 месяцев терапии снизился на 59,8 %, тогда как у пациентов с ожирением - всего на 34 %, то есть отмечалось менее значимое улучшение по этому параметру. Также от ожирения зависела динамика уровня общего холестерина крови. У большинства пациентов с ожирением уровень холестерина через 12 месяцев достоверно (p = 0,005) снизился, в среднем на 5,5 %, у пациентов без ожирения недостоверно повысился (на 1,4 %), при этом в назначениях лечащими врачами статинов и их дозах различий между этими подгруппами не выявлено. При первом обследовании показатель соотношения микроальбумина к креатинину в моче и уровень общего холестерина не имели статистически достоверных отличий у пациентов с ожирением и без него (p = 0,08 и p = 0, 34 соответственно).
Возраст, пол, длительность заболеваний и другие клинические характеристики на динамику изучаемых показателей не влияли.
Было также проанализировано влияние исходных лабораторных показателей на динамику факторов сердечно-сосудистого риска и риска прогрессирования ХБП. Выяснилось, что на динамику показателей общего холестерина оказывает влияние уровень мочевины сыворотки крови (обратная очень слабой тесноты связь [r = -0,33]), исходный уровень общего холестерина (обратная слабой тесноты связь [r = -0,49]) и липопротеидов низкой плотности (обратная слабой тесноты связь [r = -0,48]). Других статистически значимых корреляций выявлено не было.
Представленные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на адекватные врачебные назначения препаратов на протяжении 12 месяцев, у пациентов отмечалась как положительная, так и отрицательная динамика лабораторных и клинических показателей, являющихся маркерами факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и ХБП. С одной стороны, это может свидетельствовать о недостаточной комплаентности данной когорты больных (отсутствие положительной динамики липидного спектра крови на фоне рекомендуемых адекватных доз статинов). С другой - об эффективности терапии сахарного диабета (снижение уровня глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, инсулина, С-пептида, глюкагона). Нельзя игнорировать и проградиентный характер изучаемой патологии.
Отрицательная динамика показателей, касающихся степени выраженности поражения почек, у пациентов с мерцательной аритмией, возможно, объясняется дополнительным повреждением клубочкового аппарата почек нерегулярным и сниженным кровотоком, а также более отчетливыми проявлениями системной воспалительной реакции на фоне фибрилляции предсердий, которая может быть одним из факторов прогрессирования нефропатии, в том числе и у наших пациентов.
Известно, что микроальбуминурия чаще наблюдается у пациентов с артериальной гипертонией, не получающих достаточного лечения [10]. Поэтому несомненным доказательством взаимосвязи положительной динамики лабораторных показателей от проводимой терапии является и тот факт, что у тех пациентов, у которых уровень АД был стабилизирован, значительно ниже стал уровень микроальбуминурии по сравнению с теми пациентами, у кого уровень АД оставался повышенным. Последнее не является неожиданным фактом, и именно поэтому во всех предлагаемых программах терапии пациентов с АГ и микроальбуминурией подчеркивается необходимость жесткого контроля АД [7].
Отрицательная динамика уровня холестерина в течение года у пациентов, не имеющих ожирения, и положительная - у пациентов с ожирением, также вполне предсказуемы. Известно, что проблема приверженности пациентов к длительной фармакотерапии возникает прежде всего в тех случаях, когда отсутствует ярко выраженная клиническая симптоматика заболевания и имеется необходимость в постоянном, часто на протяжении всей жизни, приеме лекарств [2]. Видимо, поэтому у пациентов, не имеющих ожирения, повышение уровня общего холестерина вполне можно соотнести с недостаточно регулярным приемом статинов. Мы можем лишь предполагать это, поскольку комплайнс в данной работе не изучался. Негативное влияние ожирения на динамику такого фактора риска прогрессирования ХБП, как соотношение микроальбумина к креатинину мочи, вероятно, вызвано тем, что наличие ожирения ассоциируется с усиленной экскрецией альбумина с мочой [4, 8]. Эта взаимосвязь обусловлена повышенным почечным плазмотоком и гиперфильтрацией, характерными для больных с ожирением. Все это, очевидно, препятствует достижению терапевтического эффекта и способствует прогрессированию ХБП.
Отдельного внимания заслуживают пациенты, имеющие в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. Выяснилось, что данный факт оказывает отрицательное влияние на динамику такого показателя, как экскреция креатинина с мочой. Последнее можно объяснить тем, что развитие атеросклероза у таких пациентов не только привело к острому сердечно-сосудистому событию, но и способствовало уменьшению почечной фильтрации, вследствие чего снизился уровень экскреции креатинина с мочой. Возможно участие и других механизмов кардиоренального синдрома [9].
В ходе исследования выяснилось, что на динамику уровня общего холестерина влияют и исходные данные, в том числе и его собственный уровень. И хотя эта взаимосвязь не являлась сильной, можно полагать, что чем тяжелее расстройства липидного обмена и нарушения функции почек у пациента, тем больше шансов на их усугубление на фоне рутинного лечения.
Сложно однозначно ответить на вопрос, почему, несмотря на адекватную терапию сахарного диабета 2 типа и достаточно жесткий контроль гликемии, отмечалось прогрессирование ХБП в виде снижения расчетного клиренса креатинина и креатининурии. Вероятнее всего, это связано с тем, что у пациентов с сочетанием сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии имеется нефропатия смешанного генеза и при отсутствии абсолютного успеха в лечении АГ надеяться на предотвращение прогрессирования ХБП не приходится. Помимо этого, важным является установление маркеров более активного развития этого процесса, каковыми являлись фибрилляция предсердий, ожирение и перенесенный инфаркт миокарда.
Выводы
1. У пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа на фоне соответствующего стабильного лечения антигипертензивными препаратами, статинами и таблетированными сахароснижающими средствами в течение 12 месяцев достоверно улучшились показатели, характеризующие углеводный обмен и функцию поджелудочной железы, однако показатели, оценивающие функциональное состояние почек (креатининурия, клиренс креатинина), имели достоверную отрицательную динамику.
2. С лабораторными признаками прогрессирования ХБП ассоциируются такие факторы, как ожирение, перенесенный инфаркт миокарда и фибрилляция предсердий.
3. Несмотря на адекватные рекомендации по применению статинов, средние показатели липидограммы за год достоверно не изменились, однако наличие ожирения ассоциировалось со снижением уровня холестерина крови, тогда как у пациентов без ожирения уровень общего холестерина в конце исследования стал выше, чем исходный.
4. Не выявлено выраженного влияния исходного уровня лабораторных маркеров риска сердечно-сосудистых осложнений и риска прогрессирования ХБП на их динамику за 12 месяцев.
Рецензенты:
Клочков В.А., д.м.н., зав. лабораторией артериальной гипертонии ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии» Минздравсоцразвития России, г. Саратов;
Ребров А.П., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава, г. Саратов.
Работа поступила в редакцию 19.09.2011.