Полимерные системы доставки препарата - постоянно развивающаяся область терапии. Главным образом используются, чтобы достигнуть или временного, или пространственного контроля доставки лекарственного препарата. По существу, полимерные транспортные средства позволяют лекарственному средству быть переданными в течение расширенного промежутка времени и к локальному участку действия. Они разработаны, чтобы увеличить безопасность препарата и эффективность и улучшить совместимость с организмом пациента. Несомненными достоинствами этих лекарственных форм является поддержание терапевтического уровня препарата, уменьшение профиля побочного эффекта, частоты приема.
Управляемо-высвободительная функция систем доставки препарата дает возможность молекулам лекарственного вещества использовать врожденные кинетические свойства в частности, в составе полимерных транспортных средств.
Один из видов полимерной системы доставки препарата является трансдермальная терапевтическая система (ТТС).
ТТС - устройства с определёнными конструктивными особенностями, позволяющими длительно дозировать лекарственное вещество (ЛВ) в заданном временном интервале.
Современные ТТС получают всё большее распространение благодаря экономичности целенаправленного использования лекарственных субстанций, что позволяет снизить необходимое их количество в 100 раз (иногда в 1000 раз) при сохранении эффекта, что делает лечение дешевле, а уникальные препараты - доступнее. В настоящее время ни один другой тип существующих систем не обеспечивает такого простого регулирования дозы ЛВ, как ТТС.
ТТС обладают многочисленными достоинствами как биофармацевтического, так и технологического плана. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой в данном случае выступает кожа. Количество поступившего в организм лекарственного вещества легко регулируется площадью наклеиваемой ТТС.
Целью наших исследований было измерение величины поверхностного натяжения трансдермальной адгезивной матрицы с таурином. Трансдермальный пластырь с таурином предназначен для коррекции метаболических нарушений, в том числе для профилактики сахарного диабета, нормализации липидного спектра крови. Стабилизация течения болезни и в некоторых случаях, уменьшение уровня сахара в крови является следствием мембранных изменений и соответственно метаболизма углеводов.
На основании проведенных экспериментальных биофармацевтических и технологических исследований, нами сконструирована адгезивная масса с целью последующего производства трансдермального пластыря с таурином. В качестве вспомогательных веществ использовали полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ-400), пропиленгликоль-1,2, поливинилпирролидон среднемолекулярный К30 (ПВП К30, Biochemica), спирт этиловый 95 %.
Важным фактором в фармацевтической технологии является правильный подбор вспомогательных веществ в зависимости от физико-химических свойств лекарственного вещества (ЛВ), лекарственной формы и её назначения. Использование в лекарственный форме вспомогательных веществ, таких как твин-80, ПЭГ-400, сплавы полиэтиленгликолей разной степени полимеризации, придают последней, преимущественно, «неньютоновский» тип течения [3, 4].
Имеющиеся литературные данные [7], свидетельствуют о том, что вещества с молекулярной массой выше 70-100 килодальтон практически не могут преодолеть трансдермальный барьер. В этой связи следует подчеркнуть, что ПЭГ-400 (средняя молекулярная масса 18 килодальтон) и ПЭГ-1500 (средняя молекулярная масса около 70 килодальтон), применяемые индивидуально или в смеси, вместе с мономерными и олигомерными молекулами не являются нейтральными по отношению к коже и организму человека, то есть, скорее всего, они имеют способность проникать через кожу. Любопытным свойством геля полиэтиленоксида является склонность к разжижению при введении водоотнимающих добавок, таких как спирт. Отмечено также, что под действием ультразвука солюбилизирующий эффект ПЭГ увеличивается.
Пропиленгликоль-1,2 широко используется в фармацевтической промышленности в качестве растворителя, консерванта и пластификатора. Одним из интересных свойств пропиленгликоля-1,2 является его способность к растворению как гидрофильных, так и гидрофобных веществ, что позволяет смешивать с помощью него вещества, которые сами по себе не смешиваются.
Уникальной особенностью ПВП К30 является способность образовывать комплексы, благодаря чему он может служить эффективным инструментом при создании пролонгированных лекарственных форм.
В качестве доминирующих биофармацевтических параметров при разработке пластыря с таурином выбраны количество высвободившегося таурина, скорость трансдермальной подачи за определенный промежуток времени, степень высвобождения в процентах и коэффициент использования процента таурина из матрицы. Разработанная лекарственная форма представляет собой адгезивную матричную систему. Ранее были изучены структурно-механические свойства ТТС; установлены скорость сдвига, напряжение сдвига и динамическая вязкость. В результате были показаны предполагаемые оптимальные значения этих показателей для пластырной массы с таурином и впервые выявлена взаимосвязь между предельным напряжением сдвига и эффективной вязкостью лекарственной формы. Определены были и адгезивные характеристики пластыря, используя, в основном, тест «Сопротивление отслаивания», которое составило при скорости отрыва 1,02 Н/см при скорости отрыва 50 мм/мин и 1,44 Н/см при скорости 100 мм/мин, что укладывается в оптимальный интервал 0,35-1,75 Н/см, а также интервал 100-300 Н/м (тест Пила, 180°). Результаты биофармацевтических исследований указывают на то, что пластырь с таурином предназначен для накожного применения в течение 2-х суток.
С целью определения оптимальности технологического процесса, а также разработки норм качества трансдермального пластыря с таурином необходимо исследование величины поверхностного натяжения (ПН) адгезивной матрицы. Это важнейшая термодинамическая характеристика поверхности раздела фаз, определяемая как работа обратимого изотермического образования единицы площади этой поверхности. В лекарственных формах значение поверхностного натяжения служит показателем стабильности и биологической доступности веществ в гетерогенных системах [1, 2].
Материал и методы исследования
Поверхностное натяжение (ПН). Величиной и изменениями ПН обусловлены многие поверхностные явления, особенно в дисперсных системах [5].
Значение силы поверхностного натяжения снимается как показатель с торзионных весов по методике определения поверхностного натяжения методом отрыва кольца. Коэффициент поверхностного натяжения - σ рассчитывается по формуле:
σ = Fср/2 (d1 - b), (1)
где Fср - среднее значение силы поверхностного натяжения, г; π - число 3,14; d1 - наружный диаметр кольца, м; b - толщина кольца, м
Определение поверхностного натяжения методом отрыва кольца сводится к измерению силы F, необходимой для отрыва кольца от поверхности. Отрыву препятствуют силы поверхностного натяжения. В момент равновесия, когда внешнее усилие достигает значений сил поверхностного натяжения, столбик жидкости разрушается, и кольцо отрывается от поверхности [6].
Результаты исследования и их обсуждение
Исследуя поверхностное натяжение в разнообразных лекарственных формах можно прогнозировать способность экстрагента экстрагировать биологически активные вещества из сырья, стабильность гетерогенных систем в виде эмульсий, суспензий и коллоидных растворов. Кроме того, добавление поверхностно-активных веществ способствует увеличению биологической доступности. Механизм увеличения биологической доступности связан с особенностью строения биологических мембран, имеющих сложную, жидкокристаллическую структуру.
Введение в состав ТТС ПЭГ-400 изменяет характер течения пластырной массы и его технологические характеристики. Пластырная масса приобретает свойства упругости и сохраняет форму. Процесс можно объяснить гидрофилизацией молекул ПЭГ, в результате чего они приобретают определенную форму и группируются в пятиугольные кристаллы, придавая ТТС необходимые структурно-механические свойства. При этом ПЭГ способны снижать ПН (после обработки составов ультразвуком), за счет чего в ТТС возможно совмещение гидрофильных и гидрофобных веществ.
Для разработанной адгезивной матрицы проводили 7 измерений. Поверхностное натяжение рассчитывали по формуле (1). Полученные данные приведены в табл. 1.
Таблица 1. Поверхностное натяжение разработанных составов 1 и 2
|
№ п/п |
Значения силы поверхностного натяжения, необходимой для отрыва кольца, F, г |
Средняя сила поверхностного натяжения, необходимая для отрыва кольца, Fср, г |
Коэффициент поверхностного натяжения δ, Н/м |
Относительная ошибка определения поверхностного натяжения ∆δ, Н/м |
||||
|
состав без обработки ультразвуком |
состав после обработки ультразвуком |
состав без обработки ультразвуком |
состав после обработки ультразвуком |
состав без обработки ультразвуком |
состав после обработки ультразвуком |
состав без обработки ультразвуком |
состав после обработки ультразвуком |
|
|
1. |
0,193 |
0,178 |
0,193 |
0,179 |
34,70∙10-3 |
32,19∙10-3 |
0,24∙0-3 |
0,24∙10-3 |
|
2. |
0,189 |
0,181 |
||||||
|
3. |
0,193 |
0,179 |
||||||
|
4. |
0,194 |
0,178 |
||||||
|
5. |
0,195 |
0,179 |
||||||
|
6. |
0,194 |
0,179 |
||||||
|
7. |
0,194 |
0,179 |
||||||
Таблица 2. Статистические величины для составов 1 и 2
|
Статистическая величина |
Состав № 1 |
Состав № 2 |
|
X‾ |
0,193 |
0,179 |
|
ΔX‾ |
1,9∙10-3 |
0,92∙10-3 |
|
S2 |
4,3∙10-6 |
1,0∙10-6 |
|
Sx‾ |
7,9∙10-4 |
3,8∙10-4 |
|
ε |
0,98 % |
0,51 % |
Анализируя данные таблицы, можно заключить, что на поверхностное натяжение влияет технология приготовления гетерогенных систем. Под действием ультразвука солюбилизирующий эффект ПЭГ-400 увеличивается (коэффициент поверхностного натяжения δ снижается на 7,23 %).
Заключение
Таким образом, полученные в результате исследования данные свидетельствуют о снижении значения силы поверхностного натяжения при обработке разработанного состава пластырной массы ультразвуком (частота 25 кГЦ). Это позволяет прогнозировать высокую биологическую доступность лекарственного вещества из ТТС.
Рецензенты:
-
Резников К.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко», г. Воронеж;
-
Нифталиев С.И., д.х.н., профессор, зав. кафедрой неорганической химии и химической технологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная технологическая академия» Федерального агентства по образованию, г. Воронеж.
Работа поступила в редакцию 29.08.2011.