Хронический алкоголизм, наркомании и токсикомании относятся к болезням патологической зависимости (БПЗ). Они возникают при длительном злоупотреблении нейротропными ядами - психоактивными веществами (ПАВ). Это этанол, наркотики и другие химические вещества, которые оказывают стимулирующее, седативное, снотворное и галлюциногенное действие на центральную нервную систему (ЦНС). Наркоманию вызывают опиаты (морфин, героин, кодеин), препараты конопли (марихуана, гашиш), психостимуляторы (амфетамины, эфедрин, кокаин), галлюциногены (ЛСД, фенциклидин) и снотворные препараты (барбитураты, ноксирон). Токсикоманию вызывают транквилизаторы и снотворные (бензодиазепины), атропинсодержащие, антигистаминные и антипаркинсонические препараты, летучие ингалянты, кофеин, никотин. По клинике принципиальных различий между БПЗ нет, однако они отличаются по патогенезу и особенностям действия ПАВ на ЦНС.
Для БПЗ характерно изменение толерантности к эффектам действующего вещества и формирование патологической зависимости от ПАВ. Изменение толерантности к ПАВ означает, что для воспроизведения нужного эффекта ПАВ необходимо постоянно увеличивать его дозу. Патологическая зависимость от ПАВ - это хроническое заболевание мозга, являющееся результатом взаимодействия определенных генетических, биологических, личностных, социальных особенностей пациента, факторов окружающей среды и проявляющееся комплексом поведенческих нарушений [6]. Различают психическую и физическую патологическую зависимость. Психическая зависимость выражается в потребности приема ПАВ для избавления от неприятных мыслей, депрессии, боли или для вызывания чувства эйфории. Физическая зависимость проявляется абстинентным синдромом - комплексом тяжелых клинических симптомов, свидетельствующих о серьезных изменениях гомеостаза, нарушениях работы ЦНС, вегетативной нервной системы, основных систем и органов организма. Индивидуальная чувствительность и реакция на ПАВ проявляется разной степенью риска формирования синдрома зависимости, наличием или отсутствием выраженной эйфории, различной врожденной толерантностью и нетипичными реакциями. К факторам риска БПЗ относятся функциональная недостаточность мезолимбической системы мозга, а также определенные характерологические и поведенческие особенности личности (повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к риску и развитию депрессивных состояний). Функциональная недостаточность мезолимбической системы мозга может быть генетически обусловлена. Определенные гены отвечают за сниженный синтез, ускоренное разрушение нейромедиаторов и «обратный захват» их из синаптической щели, низкую плотность и чувствительность постсинаптических рецепторов дофаминергической системы, дефекты ГАМК-ергической, серотонинергической, опиоидной и других систем мозга, участвующих в работе системы положительного подкрепления, а также низкий уровень эндогенного этанола. Функциональная недостаточность мезолимбической системы мозга может возникать при органических поражениях ЦНС, психических заболеваниях, болезнях обмена веществ и печени, эндокринных заболеваниях, при хроническом стрессе (одиночество, дискомфортные условия жизни, недосыпание, недоедание, переутомление, действие болевых факторов на человека с пассивным складом характера либо находящегося в состоянии депрессии). Если в период беременности, когда формируется мозг ребенка, мать потребляет этанол, у плода может развиться алкогольный синдром. Использование наркотиков матерью приводит к рождению ребенка со сформировавшейся наркотической зависимостью [7].
ПАВ прямо или опосредовано возбуждают мезолимбические структуры мозга, отвечающие за положительное подкрепление [7], - это лобные доли коры, латеральный гипоталамус, пути от среднего мозга, моста и верхних отделов продолговатого мозга, где проходят аксоны катехоламинергических нейронов. Главным звеном механизма положительного подкрепления является активация m-опиоидных рецепторов в вентральной покрышке среднего мозга (здесь находятся тела дофаминовых нейронов) и дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре (N. Accumbens). Аксоны дофаминовых нейронов иннервируют также вентральную часть бледного шара, фронтальную и поясную извилины коры мозга. В реализации положительного подкрепления участвуют серотонин и катехоламины -
норадреналин и дофамин, ацетилхолин, глутаминовая кислота, ГАМК, глицин и нейропептиды (субстанция P, опиоидные пептиды, ангиотензин, соматостатин, тиреотропный гормон и другие). Нейропептиды регулируют активность медиаторов и изменяют функциональное состояние больших клеточных популяций [2].
По пространственной структуре молекулы наркотиков похожи на молекулы их эндогенных аналогов, взаимодействуют с теми же рецепторами и имитируют их эффект. Опиаты, действуя на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны, вызывают пресинаптическое торможение: снижают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, поступление Ca2+ в пресинаптическое окончание и выделение нейромедиаторов [4]. Уменьшение выброса везикул с глутаматом и веществом P ослабляет передачу импульсов на вторичный нейрон ноцицептивной системы в дорсальных рогах спинного мозга (обезболивающий эффект). Уменьшение выделения ГАМК сопровождается увеличением выброса дофамина в центре положительных эмоций гипоталамуса и возникновением эйфории. Уменьшение выделения норадреналина из окончаний нейронов голубого пятна в различных отделах мозга снижает общий уровень возбудимости, тонус вегетативных функций и вызывает торможение стволовых структур (снотворный эффект). Кофеин, блокируя А1-аденозиновые рецепторы пресинаптической мембраны, снимает пресинаптическое торможение: повышает активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, выброс нейромедиаторов. Как следствие, активируются многие медиаторные системы и весь мозг, что проявляется повышением умственной и физической работоспособности, снижением усталости и усилением сердечной деятельности [10]. Никотин, действуя на постсинаптические Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и ЦНС, активирует высвобождение норадреналина. Повышается тонус симпатической нервной системы, которая активирует многие центры ЦНС, а также активность холинергической системы головного мозга. 50 и более мг никотина вызывают резкое учащение сердечных сокращений, судороги и остановку дыхательного центра. ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) и препараты фенциклидина, блокируя постсинаптические 5-НТ2-серотониновые рецепторы, снимают торможение в серотонинергических проекциях и, активируя пресинаптические рецепторы, тормозят выброс серотонина [3]. В итоге активируются системы в серотонинергических проекциях: неадекватная активация затылочной коры сопровождается зрительными галлюцинациями; гиппокампа, поясной извилины, гипоталамуса, лобной коры - нарушением эмоций и мышления. Протекая на сильном эмоциональном фоне, галлюцинации прочно фиксируются в памяти и могут самопроизвольно возвращаться. На фоне имеющейся психопатологии возможны расстройства психики. Барбитураты (фенобарбитал, люминал) и бензодиазепины (диазепам), активируя различные участки ГАМКА-рецепторов, связанные с Cl--каналами, усиливают ГАМК-зависимое торможение в ЦНС: барби-
тураты - через увеличение продолжительности открытия Cl- -каналов и увеличение их проницаемости, бензодиазепины - через увеличение числа открытых Cl--каналов в конечном мозге [4]. Амфетамины и кокаин повышают высвобождение катехоламинов нервными окончаниями, ослабляют их обратный захват, истощая пресинаптические запасы. У пациентов возникает ощущение физического благополучия и уверенности
в себе.
Однако для этанола, летучих ингалянтов, каннабиоидов (препаратов конопли - гашиша, марихуаны) не существует специфических рецепторов и они, растворяясь в липидах мембран клеток, оказывают неспецифическое действие на ЦНС [8, 9]: изменяются текучесть и структура клеточных мембран, активность липидзависимых белков (ферментов, рецепторов, G-белков), мембранные ионные токи и генерация потенциалов. Каннабиоиды нарушают взаимодействие нейронов в лобных и соматосенсорных структурах головного мозга, обладают галлюциногенным и центральным угнетающим действием (возникает эйфория, релаксация и благодушие, однако возможен острый психоз). Высокие дозы летучих ингалянтов могут нарушать сознание человека и угнетать дыхательный центр. Этанол лучше растворяется в воде, чем в липидах, поэтому он проникает через ионные каналы цитоплазматических мембран по градиенту концентрации и изменяет метаболизм нервных клеток. Растворяясь в липидах, этанол уже при однократном приеме влияет на функции многих нейромедиаторных систем. Увеличивается выброс катехоламинов в синаптическую щель и тормозится их метаболизм, как следствие, повышается уровень дофамина в неостриатуме и центре положительного подкрепления гипоталамуса, а также содержание норадреналина в гипоталамусе и ретикулярной формации среднего мозга (болеутоляющий эффект). При активации дофаминовых и b-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и синтез цАМФ, возникает эйфория, исчезает эмоциональная напряженность, что побуждает к повторному потреблению этанола. Стимулируется вход Cl- в клетку, это усиливает ГАМК-ергическое торможение. Одновременно угнетаются глутаматные NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторы. Нарушаются межнейронные возбуждающие воздействия и механизмы памяти, исчезают тяжелые воспоминания, снижаются болевые ощущения, возникает заторможенность. Продукт окисления этанола ацетальдегид является источником образования норморфина, сальсолинола, метилтетрагидро-b-карболина, тетрагидроизохинолинов, которые, имея структурное сходство с морфином, действуют на опиоидные рецепторы, имитируют эффект опиоидных пептидов и обусловливают формирование психической зависимости от этанола [7].
Все ПАВ более стабильны, действуют продолжительнее и в больших дозах, чем их эндогенные аналоги. Установлено, что избыточное длительное воздействие на опиоидные рецепторы сопровождается активацией перекисного окисления липидов в неокортексе, околоводопроводном сером веществе среднего мозга, черной субстанции, симпатических ганглиях, блуждающих нервах, пищеварительном тракте и миокарде. Как следствие, возникают структурные изменения и повреждение рецепторов: рецепторы связываются с ионами металлов, изменяется содержание ГТФ в микроокружении рецепторов, число G-белков и их сопряжение с рецепторами. Снижается сродство рецепторов к эндогенным лигандам и их взаимодействие. Уже после 1-2 введений опиатов формируется физическая зависимость: через влияние на генетический аппарат нервных клеток уменьшается синтез опиоидных пептидов и число m-опиоидных рецепторов, повышается синтез аденилатциклазы, изменяется метаболизм нервных клеток и их связи. Изменение толерантности обусловлено повышением активности аденилатциклазы с каждым повторным приемом морфина, что требует для получения нужного эффекта увеличения его дозы [4]. При отказе от опиатов уровень цАМФ превышает норму, наблюдается более интенсивная передача, например, болевых сигналов. Недостаточно возбуждается система положительного подкрепления, поэтому для абстинентного синдрома характерны депрессия и сильные боли. Чтобы снять синдром, нужно ввести опиаты, например, кодеин. Это вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов. Временно нормализуется деятельность мезолимбических структур мозга, проявляется психическая зависимость от опиатов: появляется субъективное ощущение улучшения общего состояния, эмоционального и психического возбуждения. Однако при снижении уровня катехоламинов психоэмоциональное состояние пациента ухудшается, появляется стремление вновь использовать наркотик, возникает порочный круг. У наркоманов усиливается синтез катехоламинов и снижается активность ферментов их метаболизма - моноаминоксидазы и дофамин-b-гидроксилазы, которая участвует в превращении дофамина в норадреналин. Это можно рассматривать как компенсаторную реакцию, поскольку при уменьшении числа и чувствительности опиоидных рецепторов избыточный выброс катехоламинов может привести к их дефициту, а это угрожает жизнедеятельности организма. Снижение уровня норадреналина ощущается как дискомфорт и побуждает к повторному приему опиатов. Изменение толерантности и развитие патологической зависимости характерны и для других наркотиков. Так, при регулярном введении в организм кофеина число А1-аденозиновых рецепторов пресинаптической мембраны, которые блокирует кофеин, увеличивается, усиливается пресинаптическое торможение: снижается активность аденилатциклазы и выброс нейромедиаторов, поэтому при отказе от кофеина наблюдается депрессия и сонливость. Активность постсинаптических 5-НТ2-рецепторов серотонинергических нейронов и пресинаптических рецепторов, на которые длительно действуют ЛСД и препараты фенциклидина, снижается, увеличивается выброс серотонина, изменяется толерантность. При развитии кокаиновой зависимости уменьшается число s- и k-опиоидных рецепторов в мезолимбической области, изменяется их чувствительность и высвобождение дофамина. Для абстинентного синдрома характерна повышенная агрессивность, ощущение угрозы извне, поэтому пациенты часто переходят к тяжелым наркотикам.
При хроническом алкоголизме повышается ригидность мембран, изменяется структура фосфолипидного бислоя цитоплазматической мембраны, увеличивается содержание холестерина, формируется устойчивость липидов к дезорганизующим эффектам этанола, к гидролизу экзогенной фосфолипазой А2, изменяются свойства регуляторных липидзависимых белков. Этанол и продукты его метаболизма нарушают генетический аппарат клетки на молекулярном, генном и хромосомном уровне [8, 9]. Через активацию мембраносвязанной фосфолипазы C запускается каскад молекулярных событий адаптации к постоянному присутствию экзогенного этанола в организме. Нарушается синтез a-субъединицы GS-белка, стимулирующей аденилатциклазу, например, под влиянием простагландина Е1 или аденозина. Снижение активности аденилатциклазы и уровня цАМФ обусловливает необходимость большей дозы этанола для поддержания нормального уровня цАМФ. Изменяется толерантность к этанолу. Нарушается синтез, экспрессия и сродство опиоидных рецепторов к опиоидным пептидам, синтез которых также снижается. Это усиливает влечение к этанолу, действующему в дозах, значительно превышающих объем продукции опиоидных пептидов. Повышается чувствительность к глутамату и количество NMDA-рецепторов, что обусловливает повышенную нервную возбудимость. Происходит пролиферация участков связывания и потенциал-зависимых кальциевых каналов NMDA-рецепторов. Повышается вход в клетку и освобождение из депо Ca2+, возникает эпилептиформная активность абстинентного синдрома и активация Ca2+-зависимых протеаз и фосфолипаз. Следствием этого являются гипоксия мозга, ацидоз, повреждение мембран нейронов, снижение тонуса мозговых сосудов. Кровоток в субкортикальных зонах, таламусе и базальных ганглиях уменьшается соответственно степени и продолжительности злоупотребления алкоголем. Уменьшается активность ГАМК-ергической системы, что повышает выброс дофамина. Избыток дофамина обусловливает повышенное возбуждение, бред и психоз. Однако впоследствии содержание дофамина может снизиться ниже нормального уровня, что является основой патологического влечения к этанолу и высокой вероятности рецидива заболевания. На фоне длительной ремиссии уровень дофамина в крови может вновь повышаться с возвращением симптомов абстинентного синдрома. Снижается содержание ацетилхолина, функционального антагониста дофамина в неостриатуме. Редукция холинергических вставочных нейронов, которые обеспечивают связь стволовой части с корой больших полушарий, обусловливает алкогольную амнезию. Снижается уровень серотонина в миндалевидном комплексе, мамиллярных телах, области вентральной покрышки и гипоталамусе, что обусловливает галлюцинации, бессонницу, тревожность, возбуждение, дезорганизацию процессов мышления. При снижении массы мамиллярных тел возникают расстройства кратковременной памяти и других когнитивных процессов у алкоголиков. У алкоголиков снижается содержание витамина B1, который является кофактором многих ферментов, что затрудняет использование глюкозы нервной тканью и обусловливает развитие алкогольной энцефалопатии. Присоединение ацетальдегида к каталитическим центрам ферментов нарушает их функциональную активность и метаболизм таких эндогенных аминокислот, как глутаминовая кислота, ГАМК и глицин. Изменяется работа всех нейрохимических систем мозга, формируются новые функциональные системы, устойчивые необратимые связи, обусловливающие пожизненные формы памяти [6, 9]. С каждым новым приемом этанола ассоциативная связь становится крепче, вызывая более выраженную поведенческую и нейрохимическую реакцию. Нейротоксический эффект этанола обусловлен и связыванием ацетальдегида с тубулином, что нарушает структуру и функциональную активность микротрубочек нейронов. У алкоголиков наблюдаются атрофия мозга, увеличение пространства между бороздами поверхности мозга, расширение мозговых желудочков, дегенерация коры больших полушарий. ПАВ оказывают токсическое действие практически на все внутренние органы и системы организма - нарастает повреждение мозга, поджелудочной железы, сердца, иммунной системы, что обусловливает временную нетрудоспособность и инвалидность [1, 3]. У мужчин-алкоголиков наблюдается импотенция, уменьшение простаты. Особая нагрузка падает на печень, почки и кровь, где этанол подвергается активному метаболизму. В конечном итоге организм полностью разрушается и гибнет.
Поскольку БПЗ - это неинфекционные эпидемические заболевания, а внутренняя причина любого эпидемического процесса - взаимодействие биологических и социальных факторов, а не конкретное воздействие какого-либо фактора на человека, профилактические и лечебные мероприятия должны учитывать взаимодействие всех факторов (медико-биологических, социально-демографических, экономических, политических, и др.) БПЗ. Одним из важнейших направлений патогенетической терапии является нормализация деятельности дофаминергической системы, сопровождающаяся клиническим улучшением состояния больного. Для этой цели используют нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, антиконвульсанты, блокаторы опиоидных рецепторов и нейропептиды [1, 3, 5, 7].
В частности серотонинергический антидепрессант флувоксамин через воздействие на серотонинергическую систему у больных алкоголизмом нормализует функции дофаминергической системы и эффективно купирует патологическое влечение к алкоголю. Под влиянием иглоукалывания нормализуется содержание дофамина в крови и наступает улучшение состояния больного.
При использовании для гемосорбции углей, абсорбирующих дофамин, уровень дофамина в крови нормализуется и происходит эффективное выведение из тяжелого алкогольного и наркотического абстинентного синдрома. Блокаторы опиоидных рецепторов (налтрексон и его аналоги) препятствуют связыванию ПАВ со специфическими рецепторами. Как следствие, не проявляются их эффекты, что при достаточном и регулярном применении лекарственного препарата приводит к постепенному восстановлению функций ЦНС и к редукции патологического влечения к этанолу и наркотикам. Стимуляторы пресинаптических дофаминовых рецепторов (бромокриптин) также снижают патологическую зависимость от этанола и наркотиков. Депрессивный синдром входит в структуру патологического влечения к алкоголю и наркотикам: его патогенетической основой является недостаточность катехоламинергической и серотонинергической систем мезолимбических структур мозга. Поэтому применение антидепрессантов является одним из патогенетических методов лечения зависимости от ПАВ. При повышенной возбудимости ЦНС обосновано применение препаратов, усиливающих функции ГАМК-ергической системы (аминалон, пирацетам), антагонистов потенциал-зависимых кальциевых каналов, стресс-протективных препаратов, снижающих реактивность организма особенно в экстремальных условиях.
Рецензенты:
Алиханов Х.А., д.м.н., профессор, зав. курсом общей хирургии факультета социальной медицины Государственной классической академии имени Маймонида, г. Москва;
Хватов В.Б., д.м.н., профессор, руководитель лаборатории трансфузиологии и консервирования тканей НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 29.06.2011.