Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Цель работы: выявить изменения половых и тропных гормонов, углеводные и липидные нарушения у женщин с полипами эндометрия и ожирением в постменопаузе.

Материал и методы исследования

Исследование проведено на базе эндокринологического отделения клинического городка Ростовского государственного медицинского университета, Областного онкологического диспансера г. Ростова-на-Дону.

Нами были обследованы 127 пациенток периода постменопаузы, которым на основании данных гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания слизистой матки и гистологического исследования соскобов был установлен диагноз полипов эндометрия. Железисто-фиброзные полипы наблюдали у 92 больных (72,4 %); железистые полипы - у 35 (27,6 %) пациенток. Фокусы атипии эндометрия в полипах отсутствовали. Возраст обследованных колебался от 48 до 72 лет, в среднем составив 60,5 ± 1,1 лет. Длительность постменопаузы варьировалась от 1 года до 24 лет.

На первом этапе исследования происходило формирование клинической и контрольной групп пациенток. Критериями включения пациентов в исследование являлись: постменопауза; железистые и железисто-фиброзные полипы эндометрия, подтвержденные гистологически; ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²); согласие пациентов на мониторинг состояния. Критериями исключения пациентов из группы обследованных были: злокачественные заболевания эндометрия и шейки матки; опухоли яичников; очевидные клинические симптомы либо лабораторные признаки заболевания печени и почек. В контрольную группу женщин объединили 30 соматически здоровых пациенток в постменопаузе без патологии эндометрия. На втором этапе работы проводили исследование исходного гинекологического статуса, особенностей углеводного и липидного обмена, оценку инсулинорезистентности, изучение взаимосвязи между инсулинорезистентностью, пролиферацией эндометрия по экспрессии маркера пролиферации Ю-67.

Эхографическое исследование органов малого таза и допплеровское исследование проводилось с использованием ультразвукового прибора Acuson XP 128/10 трансабдоминальным (3,5 МГц) и трансвагинальным (7 МГц) датчиками. Эндоскопическое исследование осуществляли с использованием аппаратуры «KARL STORZ» (Германия). Оценивали размеры, форму полости матки, наличие ее деформации, цвет, толщину, складчатость эндометрия. Ги- стологичекое исследование соскобов и аспиратов из полости матки осуществлялось по общепринятой методике. Иммуногистохимическое исследование эндометрия проводили с оценкой экспрессии маркера пролиферации Ю-67 [7]. Использовали моноклональ- ные антитела к Ki-67 (клон MIB-1, «DAKO», Дания). Степень распространения иммуногистохимической метки Ki-67 оценивали по методу гистологического счета «quickscore»: А*В, где А - процент позитивно окрашенных клеток путем подсчета не менее чем 1000 клеток в 10 полях зрения, оцененный по степеням от 1 до 5 баллов (1 = 0-20 ⁰%; 2 = 21-40 ⁰%; 3 = 41-60 %; 4 = 61-80; 5 = 81-100 %%), В - интенсивность окраски (1 - слабая, 2 - умеренная, 3 - высокая). Выделяли низкий (1-5 баллов), средний (6-10), высокий (11-15) индекс метки [7].

Определение концентрации гормонов люте- инизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПЛ), эстрадиола (Е2), 17а-оксипрогестерона (17а-ОПГ), тестостерона (Т) проводили при заборе крови из локтевой вены утром натощак до и после лечения. Определение содержания гормонов крови осуществляли на 3-5-й день после диагностического выскабливания. Концентрацию гормонов крови в сыворотке крови определяли в сыворотке крови иммунофлюоресцентным методом с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Oy, Turku, Finland). Определение индекса инсулинорезистентности у больных проводили по методу НОМА (homeostasis model assessment), предложенному Matthews D.R. с соавт. (1985) [8]. При этом учитывали содержание глюкозы крови натощак и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных. Содержание ИРИ (норма 0-17 мМЕ/мл) в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-систем производства фирмы «DRG-Diagnostics» (Германия) (прибор ИФА - ридер Anthos 2020, фирмы Labtec instruments).

Наряду с этим, инсулинорезистентность оценивали с помощью других известных математических моделей на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак с вычислением показателей: индекса Caro, Raynaud, Belfiore, индекса инсулинорези- стентности натощак FIRI (fasting insulin resistance index), количественного индекса чувствительности к инсулину QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index). Кроме того, у больных проводили стандартные исследования: содержание глюкозы плазмы крови натощак и постпрандиально, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания.

Наличие и степень ожирения у больных оценивали по индексу массы тела (ИМТ). Для определения типа ожирения у больных измеряли окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ). Центральный (абдоминальный) тип ожирения у пациенток выявляли при ИМТ > 30 кг/м² или объеме талии более 80 см, отношении ОТ/ОБ более 0,8.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США).

Результаты исследования и их обсуждение

В контрольной группе у женщин без патологии эндометрия в постменопаузе при трансвагинальном сканировании толщина эндометрия колебалась от 1 до 2 мм, в среднем составив 1,6 ± 0,1 мм. В клинической группе ведущим эхографическим критерием полипов эндометрия считали обнаружение внутри расширенной полости матки образования округлой или овальной формы с повышенным волновым импедансом. Правильность ультразвуковой диагностики в последующем была подтверждена при гистероскопии. При гистероскопии полипы овоидной или продолговатой формы были обнаружены в 95 (74,8 %) наблюдениях. Пристеночные одиночные полипы на широком основании обнаружили у 26 (20,5 %) больных, а множественные полипы (до 4 образований) у 6 (4,7 %) пациенток. Как правило, они имели ровную гладкую поверхность и бледно-розовую окраску, в отдельных наблюдениях имелось кистозное расширение желез в структуре полипа, небольшие кисточки просвечивали сквозь толщу полипа. Размеры полипов варьировались от 4 до 25 мм. Полипы были локализованы либо в устьях маточных труб - листовидной или овоидной формы, либо в верхней, реже в средней трети полости матки - здесь наблюдались и пристеночные полипы.

У больных клинической группы толщина М-эха была достоверно выше по сравнению с аналогичными результатами контрольной группы в 2-2,5 раза и коле - балась от 4 до 10 мм, в среднем составив 6,4 ± 0,2 мм. При этом минимальный размер полипа был 4 мм, а максимальный - 25 мм. В среднем размеры полипов были 7,7 ± 0,5 мм.

При иммуногистохимическом исследовании в ткани полипа и окололежащем участке стромы эндометрия определяли экспрессию маркера пролиферации Ki-67. В клинической группе средние значения экспрессии Ki-67 и диапазон колебания приходились в основном на средний уровень про- лиферативной активности матки (табл. 1). Экспрессия Ki-67 в полипах, пролиферативная активность окружающего эндометрия была достоверно выше по сравнению с контрольными значениями. Итак, в клинической группе имелся повышенный характер пролиферативной активности как в самом полипе, так и в окружающем его эндометрии. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения в ткани полипа синхронизированы с изменениями в окружающем эндометрии и соответственно образование полипа не является автономным процессом, не зависящим от состояния окружающего эндометрия.

Таблица 1

Экспрессия Ki-67 в полипах и эндометрии у больных клинической и контрольной групп

Содержание гонадотропных и половых группы и в контрольной группе представле- гормонов крови у больных клинической но в табл. 2.

Таблица 2

Содержание гонадотропных и половых гормонов крови у больных клинической и в контрольной групп

У больных с полипами эндометрия секреция ЛГ существенно не менялась, достоверных отличий по сравнению с контрольной группой обнаружено не было. При этом концентрация ФСГ в крови достоверно снижалась на 70,8 % (p < 0,001). Многие авторы [2, 5] придают значение в возникновении пролиферативных процессов в эндометрии не абсолютному содержанию ЛГ и ФСГ, а их соотношению. У больных с полипами эндометрия было выявлено достоверное повышение соотношения уровня ЛГ к ФСГ. Пролактин в клинических группах по сравнению с контрольной группой был умеренно повышен. При этом различие было статистически значимым. У пациенток клинической группы по сравнению с контрольной группой имело место повышение эстрадиола на 82,3 % (p < 0,001). При этом уровень прогестерона был достоверно снижен. Отношение эстрадиол/прогестерон у пациенток с полипами эндометрия в несколько раз было выше в отличие от контрольной группы, что свидетельствовало об относительной гиперэстрогении при пролиферативных процессах эндометрия. У больных с полипами эндометрия уровень тестостерона был повышен на 78,4 % (p < 0,001). Таким образом, у больных с полипами эндометрия наблюдалось снижение ФСГ, гиперэстрогения, повышение тестостерона и пролактина крови.

У пациенток клинической группы глюкоза крови натощак (6,7 ± 0,3 ммоль/л) и постпрандиально (10,2 ± 0,2 ммоль/л) была выше как нормального уровня, так и среднего показателя в контрольной группе (4,2 ± 0,2 ммоль/л и 6,7 ± 0,3 ммоль/л соответственно). Содержание гликиро- ванного гемоглобина у пациенток с полипами эндометрия (6,4 ± 0,2 %) колебалось в диапазоне от 6,0 % до 7,0 %, что соответствовало компенсации углеводного обмена ( < 7,0 %). Поскольку гликиро- ванный гемоглобин находился в пределах компенсации, то повышение тощаковой и постпрандиальной глюкозы не носило стабильного характера. Повышение инсулина крови у больных с полипозом эндометрия было трехкратным (13,8 ± 0,5 мкЕД/мл) по сравнению с контрольной группой (4,37 ± 0,2 мкЕД/мл). Несмотря на усиление секреции инсулина, глюкоза крови у больных клинических групп была повышенной, что свидетельствовало о затруднении утилизации глюкозы тканями и об инсулинорезистентности. Значения индексов инсулинорезистентности у больных клинической группы и в контрольной группе представлены в табл. 3.

Все рассчитанные индексы инсулиноре- зистентности у больных с полипозом эндометрия относительно аналогичных значений в контрольной группе были повышенными, что подтверждало предположение о наличии у пациенток инсулинорезистентности.

Наличие ожирения и его тип определяли по индексу массы тела, окружности талии, бедер и их соотношению. У всех больных ИМТ был более 30 кг/м², то есть соответствовал ожирению. В среднем ИМТ в клинической группе составил 38,2 ± 1,7 кг/м². Более половины пациентов в клинической группе имели 2-ю степень ожирения. Окружность талии у пациентов всех групп имела значительную величину, превышающую во многих случаях окружность бедер, что привело к высоким значениям отношения ОТ/ОБ и свидетельствовало об абдоминальном типе ожирения. Абдоминальный тип ожирения был установлен в 90,3 % в клинической группе. На стадии включения в исследование больные имели выраженные нарушения липидного обмена: повышение общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПНП, снижение ХС ЛПВП. Повышение содержания основной транспортной единицы холестерина - ЛПНП в основном обусловило повышенные значения индексов атерогенности. У обследованных больных было отмечено выраженное повышение триглицеридов в крови, связанное, очевидно, с гиперинсулинемией и снижением чувствительности тканей к инсулину у пациенток в постменопаузе с ожирением, что в значительной степени определяет метаболизм этих липидов в организме.

Таблица 3

Значения индексов инсулинорезистентности у больных клинической и контрольной групп

Примечание: * - достоверность корреляционной связи при p < 0,05.

Таблица 4

Корреляция пролиферативной активности в ткани полипа и окружающем эндометрии в клинической группе и в эндометрии в контрольной группе с показателями углеводного обмена, выраженностью инсулинорезистентности

Для изучения особенностей патогенеза полипоза эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе была проведена оценка взаимосвязей между инсулинорезистентностью и пролиферацией эндометрия (табл. 4).

В результате корреляционного анализа было установлено, что пролиферативная активность в ткани полипа эндометрия у женщин в постменопаузе была связана с повышением глюкозы, гликированного гемоглобина, инсулина крови, эстрадиола, индексов FIRI, HOMA-IR, а также со снижением индекса Caro, ФСГ и прогестерона. Наиболее тесная связь была установлена с индексами инсулинорезистентности FIRI и HOMA-IR, инсулином крови, уровнями эстрадиола и ФСГ.

С пролиферативной активностью окружающего эндометрия достоверно было связано меньшее количество факторов - инсулин крови, индексы инсулинорезистентности FIRI и HOMA-IR, уровень ФСГ и эстрадиола крови. Причем сила связи между перечисленными факторами и пролифера- тивной активностью эндометрия у больных клинической группы в основном была умеренной и имела более низкие значения.

У больных контрольной группы корреляционная связь между пролиферативной активностью эндометрия с показателями углеводного обмена, гормонами крови, выраженностью инсулинорезистентности была слабой и недостоверной. Достоверная связь с пролиферативной активностью эндометрия была обнаружена только для двух гормонов - ФСГ и эстрадиола.

Следовательно, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, снижение гонадотропных гормонов, прогестерона и ги- перэстрогения были факторами, которые повышали способность эндометрия к пролиферации при полипах.

Таким образом, изучение состояния эндометрия и метаболического статуса женщин с полипозом эндометрия и ожирением в постменопаузе позволило доказать, что участие в патогенезе гинекологического заболевания принимают наряду с известными факторами, как половые и гонадотропные гормоны, еще и гиперинсулинемия с инсу- линорезистентностью. Причем более тесно связь с пролиферацией эндометрия отражали индексы инсулинорезистентности HOMA-IR и FIRI. Достоверные связи между пролиферацией ткани полипа у пациенток были обнаружены со снижением прогестерона и ФСГ, что, вероятно, связано с попыткой организма остановить пролиферацию клеток эндометрия. Зависимость окружающего полип эндометрия от инсулина крови, инсулинорезистентности, половых и тропных гормонов свидетельствует о целесообразности, наряду с удалением полипа, системного воздействия на организм с помощью гормональных и корригирующих углеводный обмен лекарственных препаратов.

Вывод

Патогенетическими факторами развития полипов эндометрия у женщин в постменопаузе являются снижение ФСГ, гиперэстрогения, инсулинорезистентность, развивающаяся на фоне гиперинсулинемии, способствующая повышению пролиферативной активности эндометрия за счет активации ростовых факторов.

Рецензенты:

• Пакус И.О., д.м.н., профессор, главный врач ГУЗ «Областная больница №2», г. Ростов-на-Дону;
• Воробьев Б.И., д.м.н., профессор, профессор кафедры внутренних болезней №2 ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ», г. Ростов-на-Дону;
• Омельченко В.П., д.б.н., профессор, зав. кафедрой медицинской и биологической физики ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ», г. Ростов-на-Дону.

Работа поступила в редакцию 01.06.2011.