Core-белок вируса гепатита С (HCV), вызывая оксидативный стресс, с повреждением митохондриальной мембраны, снижает активность ферментных комплексов дыхательной цепи, способствуя развитию тканевой гипоксии за счет активных кислородных метаболитов (АКМ), синтезируемых клетками Купфера. Подавляя антиоксидантную защиту, АКМ способствуют развитию внепеченочных осложнений [4, 6].
Цитолиз гепатоцитов связан с характером иммунного ответа. Воспалительный процесс в печени активирует иммунные реакции, направленные на лизис зараженных клеток. Элиминацию вируса определяет тип иммунного ответа. Именно дисбаланс между Th1- и 1Ъ2-ответом на HCV инфекцию ответствен за течение заболевания. Повышенная продукция ´ГЫ-цитокинов (IFN-y и TNF) обеспечивает защиту от HCV, а Th2- цитокины, стимулируя гуморальные и подавляя иммунные реакции клеточного типа, приводят к «хронизации» инфекционного процесса. Развитие патологического процесса связано с рецидивами заболевания (активная репликация вируса ведет к тому, что продуцируемые антитела не останавливают вирусную репродукцию, препятствуя эффективной презентации вирусных антигенов). IL-2 и гамма-интерферон (y-IFN), определив клетку как чужеродную, активируют NK-клетки и цитотоксические лимфоциты [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 25].
В рандомизированных исследованиях [16-18] показан синергидный эффект а-интерферона и иммуномодулятора с противовирусной активностью - циклоферона, позволяющего поддерживать постоянный уровень эндогенного интерферона в крови. Устойчивый вирусологический ответ (стабильная ремиссия через 24 недели после начала терапии) наблюдался у 56,3 % больных, получавших стандартную комбинацию (а-интерферон+рибавирин) и у 68,3 % больных 2-й группы, получавших дополнительно к стандартной терапии циклоферон [30].
В период от 12 до 24 недель наблюдения отказались продолжать лечение 14 пациентов 1-й группы. Причиной отказа от терапии явилось появление известных побочных эффектов [19, 20, 21, 22, 23] на прием препаратов: депрессивная симптоматика, астеническая усталость, болевые ощущения, трудности в выполнении обычных повседневных дел, невозможность функционировать в привычном режиме. У больных с установленной стабильной ремиссией признаков рецидива HCV-инфекции не отмечено в течение 12 месяцев после окончания терапии.
Морфологические исследования био- птатов печени проведены 40 больным (у 18 из 1-й и у 22 больных - из 2-й группы). Гистологическое улучшение (снижение активности по шкале Knodell на 2 балла) отмечалось у 12 (37,5 %) человек, получавших стандартную терапию и у 24 (58,5 %), получавших тройную терапию с циклофероном. Снижение активности по шкале Knodell на 3-4 балла наблюдалось у 7 (21,9 %) человек в 1-й группе и у 12 (29,3 %) больных во 2-й группе, при отсутствии прогрессирова- ния фиброза.
Для повышения эффективности терапии индивидуальный подбор препарата, персонализированные схемы лечения, оптимальный курс длительности терапии позволят добиться максимального вирусологического ответа в каждом отдельном случае [24, 26, 27].
Методом амперометрического титрования, в зависимости от изменения величины SH-групп и коэффициента SH/SS, нами проведен подбор доз препаратов 180 больным с верифицированным диагнозом «хронический гепатит С». Увеличение содержания SH-групп (на 10 % и более) и увеличение коэффициента SH/SS (в 1,5-2 раза) в результате инкубирования крови больных с препаратами, в сравнении с контрольными значениями, квалифицировалось нами как высокая чувствительность пациентов к препаратам. Рандомизацию больных, получавших дополнительно к стандартной терапии, индивидуально подобранный по соотношению SH|SSгрупп в крови больного, проводили, применяя «метод конвертов» с разделением больных на 4 группы. 1-ю группу составили 50 больных ХГС, которым, кроме стандартной терапии ИФН-а и рибавирином, назначен циклоферон в оптимально подобранной дозе 500 мг (4,0 мл 12,5 % раствора). 2-ю группу составили 45 больных ХГС, которым, наряду с ИФН-а и рибави- рином, назначался галавит в дозе 100 мг через день. В 3-ю группу вошли 45 больных, которым, наряду с ИФН-а и рибавирином, назначался деринат в дозе 5 мл 1,5 % раствора. 4-ю (контрольную) группу составили 40 больных ХГС, получавших только стандартную терапию ИФН-а и рибавирином без добавления третьего препарата. Сравнивая эффективность терапии (рисунок) больных ХГС (1b генотип HCV) отмечены ее особенности. У больных, получавших в качестве третьего препарата циклоферон (1-я группа), полный ответ на терапию составил 70,0 %, у получавших в качестве третьего препарата галавит (2-я группа) - 64,4 %, деринат (3-я группа) - 73,3 %, а у пациентов контрольной группы (4-я) полный ответ на терапию был зафиксирован только в 50,0 % случаев.
Одним из способов выражения эффективности лекарственного препарата является оценка его влияния на риск возникновения благоприятного/неблагоприятного исхода заболевания. Одним из наиболее распространенных показателей является относительный риск и снижение риска. Относительный риск (RR) определяется как отношение риска наступления исхода в группе применения изучаемого лекарственного средства к риску наступления исхода у больных контрольной и/или группы сравнения [28, 29].
Вероятность наступления благоприятного исхода у больных, получавших циклоферон (RR = 0,384), выше, против пациентов, получавших стандартную терапию (интерферон+рибавирин) (RR = 0,247). Относительный риск (RR) составил 1,55 (> 1,0), что указывает на преобладание наступления благоприятного исхода заболевания больных, который более вероятен у пациентов, получавших циклоферон (RR1-2 = 1,2; RR1-3 = 1,06), в сравнении с пациентами, получавшими галавит или деринат, поскольку у больных контрольной группы показатель RR 1-4 = 1,74 [31].
|
Динамика уровня сывороточного a-интерферона у больных, получавших циклоферон |
Исследование психологических особенностей пациентов, инфицированных НСУ, выявили психогенные нарушения, связанные с реакцией на факт выявления заболевания, а сам факт установления диагноза «гепатит С» явился психологическим и эмоциональным «срывом». Влияние лечения при проведении стандартной терапии ХГС (интерферон+рибавирин) оценивается неоднозначно (74 % пациентов указывают на физическую слабость, гриппоподобный синдром встречается в 32 %, а депрессия - в 38 % случаев). У 24 % опрошенных отмечаются осложнения при общении с членами семьи и друзьями, а 31 % больных сообщает о трудностях во взаимоотношениях с коллегами по работе. Наличие депрессии или состояния, близкого к ней, является стимулирующим фактором прогрессирования заболевания на фоне отсутствия приверженности к терапии. У больных, получавших дополнительно к стандартной терапии, циклоферон, положительная динамика улучшения качества жизни наблюдалась уже к концу 3-го месяца наблюдения от начала терапии. Особенно четко это прослеживалось по увеличению (на 30 баллов) физической и социальной активности (+24 балла). Показатель общего восприятия здоровья оценивался больными с приростом в 34 балла.
К окончанию курса лечения удовлетворенность качеством жизни по психологическим параметрам, достигла 90 баллов и более. Оценка общего восприятия здоровья, уровня жизнеспособности, оценка психического состояния и эмоционального статуса превышала 97 баллов [32, 33].
Повышается уровень качества жизни больных и лечения наркотической зависимости на фоне HCV-инфекции, за исключением пациентов, имеющих большой стаж употребления наркотиков при низких когнитивных функциях. У 324 наркопотребителей с вирусным гепатитом клинический эффект циклоферона отмечен у 80 % больных. Сопоставление чувствительности пациентов к циклоферону с клинической эффективностью препарата у больных, ответивших на индуктор, выявило повышение индекса сдвига и индекса чувствительности к циклоферону соответственно в 1,7 и 1,5 раза, в отличие от больных с низкой эффективностью препарата. Синтез сывороточного а-интерферона в крови больных вирусным гепатитом, не ответивших на индуктор, был в 2 раза выше (72,8 пкг/мл), чем у пациентов, ответивших на введение препарата (19,7 + 3,85 пкг/мл). Введение циклоферона больным, ответившим на терапию, повышало уровень а-интерферона в крови до 118,4+3,91 пкг/мл, а у больных вирусным гепатитом, не ответивших на индуктор - снижался до 25,8 пкг/мл (см. рисунок).
Коэффициент корреляции (r) чувствительности к циклоферону с индукцией синтеза а-интерферона и клинической эффективностью препарата составили 0,81 и 0,89, указывая на сильную прямую положительную связь между чувствительностью к индуктору с индукцией синтеза а-интерферона и клиническим эффектом его применения. У 7 % наркопотребителей с тяжелым и длительным течением вирусного гепатита применение циклоферона после глюкокортикоидной терапии оказалось единственным средством, позволившим достичь нормализации состояния и длительной ремиссии. Высокий (более 30 %) индекс чувствительности у наркопотребителей с вирусным гепатитом свидетельствует о высоком риске развития осложнений. При невозможности отказа больных от приема наркотиков, применение циклоферона возможно только в режиме, обеспечивающем временной интервал, превышающий 24 часа между введением опиатов и назначением индуктора [34, 35].
Универсализм звеньев патогенеза поражений печени позволяет использовать патогенетическую терапию, основу которой составляют лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки, способные восстанавливать мито- хондриальную мембрану, окислительное фосфорилирование с модифицированием клеточного обмена. В патогенезе повреждения гепатоцитов важна роль тканевой гипоксии, приводящей к нарушению функций митохондрий, истощению запасов АТФ, активации свободнорадикальных процессов. Гипоксическое повреждение печени обусловлено активными кислородными метаболитами, синтезируемыми клетками Куп- фера [36, 37, 38, 39].
Арсенал лекарственных средств, ориентированных на лечение хронических поражений печени включает средства метаболической терапии [40]. К таким препаратам относится «гепатопротекторный метаболит» ремаксол [41].
Изучение фармакологической активности ремаксола, метаболического гепатопротектора, проведено при хроническом поражении печени, (вирусного, токсического, лекарственного генеза) инициирующими различными агентами на экспериментальных моделях гепатита. Нами, совместно с Т.И. Виноградовой и соавт. [42, 43], при изучении специфической активности ремаксола, в экспериментальных сравнительных исследованиях было установлено наличие активации синтеза адеметионина, при этом ремаксол не уступал экзогенному адеметионину по своей гепатопротективной активности. Показана способность сукцинатсодержащих растворов корригировать структурно-функциональные нарушения печени, при приеме антибактериальных препаратов. По влиянию на величину показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступал реамберин и менее значительные результаты получены на фоне адеметионина. Изучая влияние ремаксола и адеметионина на процесс репаративной регенерации печени крыс после частичной гепатэктомии (по методике А. Фишера, 1961), показано, что ремаксол обеспечивал выраженность внутриклеточных регенераторных реакций к 4 дню после операции, а адеметионин - только к 10 дню, при этом последний формировал фокусы некротизи- рованных гепатоцитов.
Изучение клинической эффективности ремаксола проведено 494 больным хроническим гепатитом С, которые рандомизированно разделены на 2 группы. В 1-ю группу больных (исследуемую), получавшую раствор ремаксола, вошли 294 человека. Во 2-ю группу больных (контрольную), получавшую «активное плацебо», вошли 200 человек [44, 45]. Астеновегетативный синдром у пациентов, получавших плацебо контрольной группы, после окончании терапии регистрировался у 15,3 % больных, а у получавших ремаксол - лишь в 7,2 % случаев (р < 0,05), диспептический синдром соответственно у 13,7 (плацебо) и 4,4 % больных, получавших ремаксол. Ремаксол снижал уровень цитолиза в 1,9 раза. Кратность снижения АлАТ составила 2,16, а у больных контрольной группы - 1,44 (р < 0,05). Уро- вень лактатдегидрогиназы по окончании лечения ремаксолом снизился в 1,5 раза, что соответствовало уровню нормы, тогда как у больных контрольной группы сохранился рост активности ЛДГ, превышая в 1,2 раза уровень нормы.
Оценивая потенциальные риски оценки эффективности ремаксола, взят неблагоприятный исход - риск (R1) ненаступления биохимической ремиссии (ее отсутствие). В обоих анализируемых случаях исходов величина относительного риска меньше 1. Относительный риск составил 0,54 и 0,89, при абсолютном снижении риска от 0,29 до 0,10, что свидетельствует о минимальной возможности наступления неблагоприятного исхода заболевания у больных, получавших лечение ремаксолом, в сравнении с пациентами, получавшими активное плацебо.
Нежелательные реакции (НР) в ходе исследования выявлены в 5,5 % случаев при лечении ремаксолом и в 7,0 % - при использовании активного плацебо. Реакции отмечались на 1-2-е сутки инфузионной терапии, лишь у 2 больных, получавших ремаксол, и у 3 пациентов, пролеченных активным плацебо - на 4-6-е, 11-е сутки. Их длительность не превышала 5 дней, в среднем составляя 2-3 дня, оценивалась в 1 балл и только у одного пациента в 2 балла. Отмена препарата ремаксол наблюдалась у одного из 294 больных, у которого НР оценивалась в 2 балла и проявлялась головной болью, тошнотой, как при первой, так и при повторной попытке введения лекарственного средства [44, 46].
138 больных ХГС с использованием метода «конвертов» были разделены на 3 группы: больным 1-й группы (n = 51) вводился раствор ремаксола для инфузий; пациенты 3-й группы (n = 49) получали 5 %-й раствор глюкозы - препарат сравнения. Больным, включенным при проведении рандомизации во 2-ю группу (n = 38), был назначен раствор цитофлавина для внутривенного введения. Индивидуальная динамика показателей, характеризующих функциональную активность печени, указывала на более быстрое снижение ГГТП (-79.7 МЕ) у пациентов, получавших ремаксол, в сравнении с пациентами, получавшими цитофлавин (-57,7 МЕ), против -40,8 МЕ, у пациентов группы контроля. Отмечено снижение общего билирубина, уровень которого к окончанию лечения нормализовался. У пациентов 2-й группы, получавших цитофлавин, динамика холестатического синдрома была менее выражена, (составив -57,7 и -19,0) соответственно в сравнении с пациентами, получавшими ремаксол [5].
Средние уровни щелочной фосфатазы у больных исследуемых групп были незначительно выше, чем у здоровых лиц (138,2 и 139,7, при норме до 120 МЕ/л), а частота гиперферментемии не превышала 33,5 %. Хроническое поражение печени носит смешанный гепатоцеллюлярный/холестатический характер, что подтверждается коэффициентом (R) ЩФ/АлАТ, равным R < 2. До лечения в исследуемых группах он равнялся 0,49 ± 0,01, а у больных группы сравнения 0,73, терапия сукцинатсодержащими растворами увеличила коэффициент до 0,82, а у пациентов группы сравнения он равнялся 0,63.
Проявление мезенхимально-воспалительного синдрома, в зависимости от вида применяемого лечения, характеризуется тем, что до начала лечения у больных всех групп, выявлен умеренный дисбаланс со стороны белковых фракций. Увеличение (+3,3 г/л) альбуминов отмечено после лечения ремаксолом на фоне выраженного (-2,4 %) снижения у-глобулина (до 17,9 ± 0,3) под влиянием ремаксола, умеренное (в 1,1 раза) его падение под влиянием цитофлавина до 18,7 ± 0,4 г/л, с отсутствием изменений у больных, получавших раствор глюкозы. Цитолитический синдром (катаболизм нуклеиновых кислот), характеризущий и уровень мочевой кислоты соответствовал средним значениям нормы. Однако в динамике наблюдения отмечался небольшой рост (в пределах нормы), что связано с процессами окисления пуриновых азотистых оснований (цитохром Р450, НАДФ-зависимые дегидрогиназы), с активацией ферментов дыхательной цепи и увеличением синтеза и потребления макроэргов, прежде всего АТФ, одним из конечных продуктов метаболизма которых является мочевая кислота. Подобного факта у больных, получавших глюкозу, выявлено не было.
Прооксидантную и антиоксидантную системы пациентов оценивали с помощью тестов, характеризующих процессы пере- кисного окисления липидов и активность ферментов (СОД, каталаза), обезвреживающих токсичные продукты ПОЛ. До начала терапии у больных ХГС наблюдалась интенсификация процессов ПОЛ, проявляясь нарастанием концентрации продуктов липопероксидации (МДА и ДК). Антиоксидантная система характеризовалась увеличением активности факторов, обезвреживающих первичные кислородные радикалы - СОД и каталазы в 1,3 и 1,4 раза соответственно. У больных, получавших цитофлавин и ремаксол, наблюдалось снижение активности продуктов липопероксидации, как по МДА (соответственно, 2,9 ± 0,9 и 3,2 ± 1,1 ммоль/мл, против 4,9 и 4,4 ммоль/мл, так и по ДК, составив 4,1 ± 1,1 и 3,9 ± 1,4), что позволило стабилизировать процессы липоперокси- дации, за счет повышения активности ферментов СОД (до 16,2 и 11,2 усл. ед, соответственно) и каталазы (до 8,3 и 11,7 мккат/л соответственно).
Повышение активности каталазы связано с увеличением концентрации ее субстрата - перекиси водорода, являющейся продуктом восстановления кислорода в дыхательной цепи. Нарастание концентрации янтарной кислоты на фоне введения сукци- натсодержащих растворов происходит за счет усиления активности ФАД-зависимой сукцинатдегидрогеназы (чему способствует и увеличение концентрации рибофлавина - кофактора фермента, входящего в состав цитофлавина), катализирующей 5-ю реакцию цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), входящей в состав 2-го митохондриального ферментного комплекса. В результате пероксидный радикал активирует антиоксидантные системы клетки, характеризуя механизм действия сукцината [47].
Активность ферментов, инактивирую- щих супероксид-анион радикал и перекись водорода (при введении сукцинатсодержащих растворов), объясняется антигипоксическим действием препаратов, обусловливая рост количества субстрата (сукцинат) второго ферментного комплекса и, как следствие, повышенную «утечку» электронов 3-го ферментного комплекса (коэнзим Q), с образованием субстрата для СОД и каталазы. Таким образом, помимо реализации положительного антиоксидантного эффекта, данный факт является «свидетелем» антигипоксического действия препаратов янтарной кислоты и говорит об активации аэробных путей метаболизма в митохондриях [48].
При оценке психологических изменений личности больных (тест BSI - опросник, для выявления синдрома пограничных состояний) по окончании проведения лечения показано уменьшение (-0,53) выраженности дисстресса до 1,29 с 1,82, по шкалам сомати- зации, неуверенности в социальных контактах, тревожности, депрессивности [33].
Острые отравления этанолом [41, 49], сопровождающиеся токсическим поражением печени проявляются выраженными метаболическими нарушениями (кетозурия, гиперлактатурия, метаболический ацидоз, активация процессов ПОЛ), что предполагает включение в программу лечения таких больных препаратов, воздействующих не только на функциональное состояние печени, но и на коррекцию метаболических расстройств. Ремаксол сокращал длительность токсической энцефалопатии, минимизировал развитие алкогольного делирия, сокращая сроки пребывания больных в ОРИТ в 3,4 раза с 22,3 до 6,2 суток. &ижал (в 1,4 раза) уровень лактата, малонового диальдегида (в 1,5 раза), начиная с 3-х суток применения. Исчезновение кетоновых тел в моче отмечено уже на 2-е сутки применения препарата при снижении цитолиза в 1,5 раза. Cравнивая фармакологическую коррекцию метаболических нарушений, (отравление этанолом), показано преимущество ремаксола перед адеметионином. Отмечено уменьшение времени пребывания больных в отделении интенсивной терапии (до 9,1 ± 1,1, против 14,7 ± 2,4 дней, пациентов группы сравнения), что привело к снижению общего времени пребывания больных в стационаре (до 11,5 ± 0,9, против 16,8 ± 2,3 дней). Ремаксол минимизировал нарушения сознания больных, что показано выраженным увеличением баллов, начиная с 4-х суток по шкале Глазго и по шкале Apache-2, начиная с 3-х суток, за счет более быстрого восстановления функционального состояния ЦНС и коррекции метаболических расстройств. Отмечено уменьшение (в 2,2 раза) числа алкогольных психозов и (в 2.3 раза) развития вторичных легочных осложнений, в сравнении с больными, получавшими адеметионин.
Риск наступления алкогольного делирия у больных, получавших адеметионин, составил 0,60, против - 0,3 у получавших ремаксол. Риск развития вторичных легочных осложнений составил 0,47, против 0,22, у пациентов, получавших ремаксол, а относительный риск составил 2,14 (> 1), указывая на высокую вероятность возникновения делирия и возможность появления вторичных легочных осложнений. Стоимость оказания медицинских услуг больным уменьшилась в 1,4 раза, что составило с использованием ремаксола 88147,15, против 125924,48 рублей [41].
Оценка гепатопротекторной активности ремаксола у 92 больных с лекарственной гепатотоксичностью (при туберкулезе органов дыхания на фоне проводимой специфической антибактериальной полихимиотерапии) [50] в сравнении с раствором 5 %-й глюкозы (группа сравнения - 54 человека) показала снижение в 4,1 раза от исходного уровня активности АлАТ у 84,8 % больных (в группе сравнения снижение уровня активности АлАТ на 54,9 % от исходного фона достигнуто у 66,6 % пациентов). Индивидуальная динамика снижения активности АлАТ у больных, получавших ремаксол, была в 2,3 раза более выражена, а снижение активности АсАТ происходило в 1,2 раза интенсивнее. Активность ГГТФ (наиболее чувствительного маркера холестаза), изначально повышенная в 2,1 раза (102,0 ЕД/л), имела тенденцию к снижению, составив на 11-й день 82,9 ± 9,3 ЕД/л.
Стабильная ремиссия при лечении больных ХГС с добавлением циклоферона в качестве третьего препарата установлена у 68,3 % больных против 56,3 % - пациентов, получавших стандартную терапию, позволив повысить ее эффективность на 12,0 %.
Побочные эффекты регистрировались в 3.4 раза реже (составив 8,3 % против 28,6 % в пересчете на 1 больного). Вероятность наступления стабильной ремиссии у пациентов, получавших в качестве дополнительного препарата к стандартной терапии, выше. Наступление благоприятного исхода заболевания (установление стабильной ремиссии) более вероятно у пациентов, получавших раствор циклоферона, в сравнении с галавитом (RR1-2 = 1,2) и деринатом (RR1- 3 = 1,06), тогда как у больных контрольной группы величина относительного риска была максимальной (RR 14 = 1,74).
Применение циклоферона у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита является препаратом выбора. Его использование, в случае употребления больными опиатов, целесообразно во временном интервале от 12 до 24 часов после их приема.
Установлена эффективность метаболического цитопротектора ремаксола при вирусных и алкогольных поражениях печени за счет не только гепатопротекторного, но и антиоксидантного и антихолестатическо- го эффектов. Нормализация ЛДГ, указывая на переключение анаэробных процессов на аэробные, улучшает энергетический баланс гепатоцитов. Препарат снижает риск неблагоприятных исходов терапии, оправдывая финансовые затраты на лечение.
При оптимизации противовирусной терапии с целью повышения общей эффективности лечения необходимо ориентироваться не только на влияние компонентов лечения на процессы персистенции вируса (наличие вируса в крови, интенсивность его репликации в печеночной ткани и в периферической крови), но и на возможность изменения метаболических процессов с помощью адекватных средств коррекции.
При остром отравлении этанолом ремаксол сокращал длительность токсической энцефалопатии, минимизировал развитие алкогольного делирия частоту развития легочных осложнений.
В терапии лекарственной гепатотоксичности у больных туберкулезом органов дыхания ремаксол способствовал снижению проявления цитолитического и холестатического синдромов.
Таким образом, цитопротекторная терапия метаболическими лекарственными средствами на основе янтарной кислоты (ремаксол, цитофлавин) должна рассматриваться как обязательный компонент комплексного лечения больных с поражением печени инфекционного и неинфекционного генеза.
Список литературы
Рецензент -
Горячева Л.Г., д.м.н., руководитель отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени ФГУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург.
Работа поступила в редакцию 09.06.2011.