Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Многочисленные исследования последних лет по биологической реализации диоксинов и родственных им соединений, выполненные как в эксперименте, в природной среде, так и эпидемиологические и клинические среди людей, достаточно убедительно показали их супертоксичность и опасность для здоровья и медико-социального благополучия человека и его потомства. Расчетная минимальная токсическая доза ТХДД для человека при хроническом поступлении составляет 0,1 мк/кг [1.2]. По расчетам рабочей группы ВОЗ суточное воздействие на человека должно быть не более 10 нг/кг веса тела [3,4]. Во многих странах и в России имеются регионы с неблагоприятной по диоксину экологической обстановкой. Очевидно, что эти супертоксиканты вносят свой вполне определенный вклад в снижение здоровья и срока жизни населения. Однако при каких значениях экспозиции диоксинов проявляются те или иные нарушения здоровья остается неопределенным, не выявлены критерии безопасности и риска здоровью.

Работы ученых показали, что многие первичные молекулярные, биохимические, клеточные и системные эффекты у людей и животных имеют сходную чувствительность к диоксинам. Причем некоторые эффекты выявляются у людей даже на уровне фоновых поступлений в организм (3-60 пг МТЭ/кг веса/день) или при фоновом уровне их в организме (40-600 ппт в липидах=5-10 пг МТЭ/кг веса), (5 - 9 и др.).

Нами проведено клиническое обследование 16 практически здоровых молодых лиц - студентов ВУЗов, у которых были определены концентрации содержания ТХДД в организме. Студенты в возрасте 20-21 года. 8 из них лица мужского пола и 8 - женского. Все себя считают здоровыми, не имеют никаких жалоб на здоровье, не имеют диагнозов каких-либо заболеваний. Все при поступлении в ВУЗ прошли медосмотр и признаны здоровыми. Всем определено содержание ТХДД, ПХДФ и ПХБ в крови в Башкирском республиканском экологическом центре. Степень токсичности всех веществ приведена, как принято в международной практике, к эквиваленту токсичности 2, 3, 7, 8-ТХДД. Все студенты обследованы терапевтом с измерением артериального давления, пульса, ЭКГ, выполнены гематологические, биохимические, иммунологические исследования.

Гематологические исследования включали общий анализ крови, в том числе ретикулоциты и тромбоциты.

Биохимические исследования проводились по 17 показателям, характеризующим функциональное состояние различных органов и систем, белковый, пигментный, углеводный, липидный обмены.

Иммунологические исследования включали характеристику Т системы иммунитета, (Е-РОК) и их иммунорегуляторных субпопуляций. Комплекс гуморальных факторов включал содержание иммуноглобулинов класса М, А, J. Дана оценка эффективности клиренса комплексов антиген-антитело.

Анализ содержания диоксинов показал, что у обследованных среднее значение диоксинов, выраженное в эквиваленте токсичности составляет 22,8 пг/г липидов крови, что в принципе соответствует уровню фонового показателя республики (17-23 пг/г липидов крови). Однако в пределах фоновых показателей диоксины выявлены лишь у половины (46,3%) обследованных. У каждого третьего определено от 25 до 35 пг/г, у каждого пятого - от 35 до 50 пг/г липидов крови.

Клинический осмотр терапевтом не выявил клинически выраженных изменений в состоянии здоровья, никто не предъявлял жалобы на субъективные нарушения самочувствия. Объективное обследование показало, что у каждого третьего артериальное давление понижено (100/60 мм рт.ст.). Частота сердечных сокращений 66-75 ударов в минуту. На ЭКГ выявлены нарушения процессов реполяризации у 37,2% лиц, в крови которых содержание диоксинов выше 35пг/г липидов.

Гематологическое исследование выявило определенную закономерность и однонаправленность сдвигов, характерных ранним клиническим признакам воздействия диоксинов. Отмечено достоверное снижение содержания ретикулоцитов и лимфоцитов. Число ретикулоцитов снижено в среднем до 4,63‰ у каждого четвертого мужчины и каждой третьей женщины. Число лимфоцитов снижено у каждого третьего обследуемого. Выявлена четкая тенденция к нарастанию степени моноцитоза. Он характерен каждому четвертому мужчине и каждой третьей женщине. Среднее содержание тромбоцитов повышено у женщин до 253,6±11,1*10г/л, но у троих из них, имеющих в крови содержание диоксинов от 45 до 50 nг/г липидов, установлено от 278 до 288*10 г/л указанных элементов крови. У 60% мужчин повышено количество эозинофилов от 4 до 8%. Выявленные гематологические изменения существенно коррелируют с уровнем содержания диоксина в крови. Так у лиц с содержанием диоксинов в крови в пределах от 7 до 30 пг/г липидов все показатели крови в пределах клинических норм. Практически все изменения гематологической картины выявлены у лиц, концентрации диоксинов в крови которых установлены в пределах от 30 до 50 пг/г липидов крови, и они тем заметнее, чем выше уровень диоксинов.

Оценка полученных результатов биохимических исследований в зависимости от разных уровней содержания диоксинов в организме выявила такую же закономерность. Какие-либо сдвиги в биохимических показателях установлены только у тех лиц, у кого содержание диоксинов в крови выше 30 пг/г липидов крови. Статистически достоверно превышение у них более чем в 3 раза нормальных величин тимоловой пробы и среди мужчин, и среди женщин. Показатели билирубина и холестерина повышены у тех, у кого диоксинов больше 35 пг/г липидов, причем при концентрации последних выше 40 пг/г уровни холестерина достигают 7,8ммоль/г. у них же повышены показатели содержания β-липопротеидов и триглицеридов. Этот факт четко свидетельствует о нарушении липидного обмена в присутствии в организме диоксинов более 30 пг/г липидов крови. Причем нарушение липидного обмена является одним из ранних и постоянных признаков биологического и клинического эффекта диоксинов. К таким же ранним признакам отнесены нарушения ферментной активности. Исследование показало, что у лиц с повышенным содержанием диоксинов (30-50 пг/г липидов крови) высока активность АЛТ и АСТ. Ферментная дезорганизация свидетельствует о системном характере мембраноповреждения, которая в дальнейшем приводит к структурным нарушениям в органах. Изменения ферментов могут быть предложены как критерии раннего выявления метаболического и структурно-функционального изменения внутренней среды организма. Повышенный уровень билирубина и гиперферментемия подтверждают предположение о нарушении функциональной активности гепатоцитов, снижении их антитоксической способности. Подтверждением эндогенной интоксикации организма является достоверное увеличение числа средних молекул у каждого пятого обследованного. Признаком нарушения белково-синтетической функции печени является также положительная тимоловая проба, превышающая в 3 раза (у 20%) контрольные показатели, высокое содержание креатинина (у 15%) и серомукоидов (у 25%) у тех же лиц с повышенным уровнем содержания диоксинов в организме.

Иммунологические показатели также изменены у лиц с повышенным содержанием диоксинов и характеризуются снижением Т-лимфоцитов до 33,0±2,2% у 60% лиц. У двух из трех обследованных повышено число нулевых клеток, у каждого второго понижена фагоцитарная активность лейкоцитов. Отмечено некоторое угнетение иммуноглобулинов М.и А у трети обследованных. Важно отметить, что иммунологические сдвиги, особенно подавление Т-системы, обнаруживается уже при концентрации диоксинов на уровне 20-25 пг/г липидов крови.

Таким образом, у практически здоровых молодых лиц, имеющих в организме диоксинов 30 и более пг/г липидов крови, выявляются функциональные нарушения со стороны кардиоваскулярной системы, изменения со стороны крови, характеризующиеся умеренной депрессией ретикулоцитов, сенсибилизацией организма, умеренным лейкоцитозом с относительным моноцитозом и лимфопенией, нарушением синтетической и антитоксической функции печени, мембраноповреждающим эффектом, умеренным повышением липидного обмена, активности цитоплазматических ферментов.

Снижение Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности лейкоцитов на фоне сенсибилизации свидетельствуют о снижении защитных механизмов организма. Повышение уровня среднемолекулярных пептидов подтверждает факт воздействия негативных факторов, а повышение креатинина, серомукоидов указывает на возможное накопление в организме шлаков, свободных радикалов и формирование процессов хронического воспаления.

Для подтверждения клинического правдоподобия выявленных нарушений здоровья у обследованных лиц провели сопоставительное сравнение их с клиническими проявлениями у лиц, экспонированных хлоракногенными дозами диоксинов и их детей (табл. 1). Нами ранее были опубликованы клинические и отдаленные медико-биологические последствия высоких (хлоракногенных) концентраций диоксинов [10] и в настоящее время были обследованы их дети, родившиеся в период и после контакта с ними. Эти дети находятся в возрастном интервале от 24 до 39 лет со средним значением 31±1,1 год.

Таблица 1. Сопоставление клинических признаков у лиц, перенесших хлоракне, их детей и лиц с содержанием диоксинов в крови от 30 и выше пг/г липидов

Примечание: ВСД - вегетососудистая дистония, НЦД - нейроциркуляторная дистония, АГ - артериальная гипертония, ГБ - гипертоническая болезнь, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

Как видно из таблицы выявленные нарушения в различных функциональных системах организма на фоне клинически выраженного хлоракне, отсроченные клинические последствия (через 30 лет после экспозиции) у них сходны с таковыми у их детей, унаследовавших ТХДД от родителей от31 до 80 пг/г липидов крови. Однонаправленный характер с ними имеют и выявленные сдвиги в показателях функционирования организма тех лиц, у которых выявлено более 30 пг/г липидов крови диоксинов. Эти сдвиги от нормы пока отражают нарушение физиологических процессов на клеточном и межклеточном уровне. Однако полная схожесть (правдоподобие) и тенденция их развития не оставляет сомнений о характере формирования в будущем клинически выраженных форм патологий.

Таким образом, исследование ассоциативных связей различных концентраций диоксинов в организме практически здоровых молодых людей с клинико-функциональными показателями их здоровья выявило, что морфофункциональные нарушения проявляются у лиц, у которых содержание токсиканта достигает 30 пг/г липидов крови. Чем выше концентрация диоксинов, тем выраженнее сдвиги от нормы. Они имеют однонаправленную и сходную картину с нарушениями здоровья у лиц, экспонированных хлоракногенными дозами диоксинов и их детей. Тем и другим характерны цитопеническая реакция крови с относительным моноцитозом, эозинофилия, склонность к повышенной свертываемости крови, нарушение липидного и ферментного обмена, подавление иммунитета. На фоне таких структурно-функциональных нарушений на клеточном уровне у практически здоровых 22 летних молодых людей выявляется определенная кардиоваскулярная реакция. Следует учесть, что эти молодые люди в течение жизни еще будут продолжать накапливать в себе диоксины и со временем первичные молекулярные и биохимические координированные клеточные и системные эффекты могут трансформироваться в болезни атерогенного характера, какие характерны стажированным «диоксиноносителям».

Выводы:

1. Первичные молекулярные, биохимические функциональные эффекты на присутствие диоксинов у молодых здоровых людей проявляются при концентрации 30 пг/г липидов крови, выраженность которых нарастает с увеличением концентрации токсикантов.
2. Нарушения здоровья характеризуются сенсибилизацией организма. Нарушением синтетической и антитоксической функций печени, мембраноповреждающим эффектом, повышением липидного обмена и активности цитоплазматических ферментов, снижением иммунитета.
3. Изменения липидного и ферментного обменов могут быть предложены как критерии раннего выявления метаболического и структурно-функционального нарушения здоровья при воздействии диоксинов.
4. Присутствие диоксинов в организме на уровне 30±5 пг/г липидов крови вызывает негативные сдвиги на клеточном и межклеточном уровнях, способствуя в дальнейшем формированию клинически выраженных форм нарушений здоровья и, в первую очередь, в кардиоваскулярной системе. С токсикометрической точки зрения, выявленные дозно-эффектные закономерности первичных молекулярных и биохимических реакций в клетках-мишенях, могут быть соотнесены с биологически эффектной дозой диоксинов, и лечь в основу клинико-гигиенического обоснования ПДК.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Beck H., Eckart K., Mather W. et all PCDD and PCDF body burden from food intake in the Federal Republic of Germany // Chemoshere. - 1989. - V. 18. - N 1-6. - P.417-424/
2. Stevens K.M. Agent orange toxicity: a quantitative perspective // Human Toxocol. - 1981. - P.31-39.
3. Заикин С.А., Гордов А.М. Подходы к прогнозу опасности воздействия 2, 3, 7, 8-тетрахлордибензо-n-диоксина на человека // Диоксины и их опасность для здоровья человека. - М.: Обзор. - 1992. - С.102-114.
4. Новиков Ю.В., Минин Г.Д., Сайфутдинов М.М. Проблемы диоксинов в окружающей среде // Токсикологический вестник. - 1994. - № 1. - С.62-65.
5. US EPA Health assessment document for 2,3,7,8-tetrachloroclibenzo-p-dioxin (TCDD) and related compounds // External Review Draft. EPA/600/BP-92/001a-c. - 1994. - V.I-III.
6. Andersen M.E., Gargas M.L., Hays S.M. et all Estimating minimally effective inducing doses (EDOIS) of TCDD in livers of rats and humans using physiologically based pharmacokinetic modelling // Organohalogen Compounds. - 1997. - V. 34. - P.31-316.
7. Lucier G.W. Humans are a sensitive species to some of the biochemical effects of structural analogs of dioxin // Environ.Tox. Chem. - 1991. - V. 10. - P.727-735.
8. Вasharova G., Tikhonova T., Karamova L. Dinamics of skin affections in dioxin exposure // Organohalogen Compounds. - 1997. - V. 33. - P.479-482.
9. Румак В.С., Позняков С.П., Умнова Н.В. и др. Основы медико-биологической оценки опасности диоксинов // Диоксины супертоксиканты ХХI века. - М., 1998. - 111с.
10. Медико-биологические последствия диоксинов / Под ред. Л.М. Карамовой. - Уфа: Гилем. - 2002. - 247с.