В статье на ряде примеров показано как с помощью программного пакета ChemOffice [8] можно решать многие проблемные задачи по формированию у студентов определенных знаний и умений при изучении биоорганической химии [3,6]. Пакет включает следующие специализированные приложения: CS ChemDraw - средство составления и редактирования структурных формул; CS Chem3D - программу для визуализации пространственного строения соединений, моделирования реакций и физико-химических расчетов; CS ChemFinder, CS Table Editor - редакторы баз данных. Основные приемы работы с ChemOffice описаны в книге [5]. Помощь в освоении программы могут оказать также статьи в журналах [1,2,4,7].
Формирование умений по составлению структурных формул и использованию номенклатуры ИЮПАК
Пользовательский интерфейс ChemDraw представляет три основных приема создания структурных формул: а) непосредственное рисование при активировании кнопки "Bond" для изображения химической связи. Для вписывания знака химического элемента конец связи выделяют двойным щелчком левой кнопки мышки; б) генерация по названию ИЮПАК. Активируют функцию "Convert Name to Struktu-re"; в) использование формул заготовок (кнопки "Templates", "Acyclic Chain", "Rings"). При активной кнопке "Check Structure" программа проверяет выделенную молекулярную структуру на наличие ошибок, а при активной кнопке "Clean Structure" - на соответствие параметров молекулы обычным длинам связей и валентных углов с автоматическим их исправлением. ChemOffice содержит обширную базу данных по номен-клатуре органических соединений, что позволяет легко решать как прямые задачи: «назвать соединение» (кнопка "Convert Strukture to Name"), так и обратные: - «написать структурную формулу по названию». Здесь важно найти разумный компромисс в использовании традиционных и новых форм обучения.
Формирование представлений о пространственном строении молекул
Определенную сложность для студентов, изучающих биоорганическую химию, составляет формирование стереохимических представлений о молекулах. Такого рода знания особенно важны, учитывая существование тесной взаимосвязи между пространственным строением молекул и биологической активностью соединений.
Существует несколько способов создания трехмерной модели молекул: а) написание в ChemDraw структурной формулы, а затем копирование ее в окно Chem3D. При вставке генерируется трехмерная модель, при этом разным длинам связей и валентным углам присваиваются соответствующие стандартные значения; б) трансформация молекулярной формулы, записанной по определенному алгоритму в поле ввода текста окна Chem3D, в пространственную модель одного из изомеров. Возможно, что созданная модель потребует дальнейшего редактирования; в) непосредственное редактирование трехмерной модели любой сложной конфигурации в окне Chem3D. Этот способ является основным. В процессе редактирования можно изменять расположение модели или отдельных ее частей в пространстве для лучшей наглядности. Программа Chem3D допускает различные способы визуализации трехмерной модели молекулы: полусферическая Стюарта-Бриглеба, молекулярная поверхность Конолли (определяется контактными точками с молекулами растворителя), шаростержневая, стержневая, др.
Изучение геометрических параметров молекулы
В созданной модели молекулы могут быть изучены, а при необходимости изменены, геометрические параметры - длины связей и валентные углы. Для анализа геометрии выбирают вкладку меню «Structure/ Show Measurements», в котором активируют требуемые пункты: «Show Bond Lengths» (показать длины связей), «Show Bond Angles» (показать валентные углы), «Show Dihedral Angles» (показать двугранные углы), «Show Close Contacts» (показать ближайшие контакты).
В качестве примера, мы рассчитали параметры для дипептида β-аланил-L-гистидина, содержащегося в мышцах животных и человека.
Как и следовало ожидать, в амидной группе в результате сопряжения происходит некоторое выравнивание длин связей: двойная связь СО удлиняется, а одинарная связь СN становится короче. Электронное строение предопределяет плоскую структуру амидной группы, что подтверждается значениями двугранных углов. Для уточнения какого-либо параметра модели по экспериментальным данным, необходимо в поле «Actual» выделить его, набрать на клавиатуре нужное значение и нажать клавишу «Enter».
Конформационный анализ
В программе Chem 3D заложены большие возможности для изучения конформаций молекул - геометрических форм, возникающих в результате вращения (поворота) вокруг одинарных связей на угол φ (торсионный). Для изображения конформаций часто используют проекции Ньюмена. Обычно более устойчивыми являются анти (заторможенная)- и гош (скошенная)- конформации. В них минимальны ван-дер-ваальсово и торсионное напряжения. Ряд факторов (внутримолекулярные водородные связи, ионные взаимодействия) способны дополнительно стабилизировать гош-конформацию и делать ее наиболее устойчивой. Длинные углеродные цепи могут принимать нерегулярную, клешневидную, зигзагообразную конформации. Изучим зависимость потенциальной энергии конформаций 3-аминопропановой кислоты (β-аланина), возникающих в результате поворота вокруг связи С-2 - С-3 от угла φ. Примем, что β-аланин находится в форме биполярного иона и создадим предположительно наиболее устойчивую (гош) проекцию Ньюмена. Для этого в рабочем окне ChemDraw воспользуемся контекстным меню заготовок, вызываемых кнопкой «Templates» главной панели. Скопируем конформацию и вставим в рабочее окно Chem3D. Генерируемую таким образом пространственную модель для большей наглядности представим в форме «Sticks» (стержни). Проведем оптимизацию геометрии с помощью метода молекулярной механики (функция ММ 2). Для конформационного анализа выделим связь С-2 - С-3 и запустим программу расчета зависимости энергии конформации от угла φ (пункт меню «Calculations / Dihedral Driver»). Найденному из графика минимуму энергии (-81 ккал/моль) отвечает скошенная конформация с углом φ = 38˚ . Следует отметить, что она может и не соответствовать глобальному минимуму энергии. Для учета энергетических вкладов вращения концевых групп атомов относительно связей С-3-N и С-1-С-2 активируют последовательно функции: «Calculations/Dihedral Driver/ Recompute with Minimiza-tion». Уточненные данные показывают, что существуют две гош-конформации (φ = -38˚ и φ = 38˚) с одинаковым глобальным минимумом энергии -81 ккал/моль (вырожденные конформации). Фактором, стабилизирующим гош-конформацию, является сильное электростатическое притяжение аммонийной и карбоксилатной групп (-107 ккал/моль); создаются условия для формирования устойчивого пятичленного цикла.
В природных соединениях часто встречаются пяти- и шестичленные неароматические циклы; их конформации - конверт и кресло, соответственно, характеризуются высокой термодинамической устойчивостью. Для конформационных исследований выберем глюкозу и модельные олигосахариды, построенные из глюкозы по типу природных биополимеров амилозы и целлюлозы. Cоздадим в окне ChemDraw стереохимические формулы α- и β-D-глюкопираноз, преобразуем их в трехмерные модели молекул и минимизируем по энергии. Отметим наиболее существенные результаты. Из двух кресловидных конформаций пиранозного цикла (4С1 и 4С1) в D-глюкопи-ранозе преимущественно осуществляется форма 4С1, в которой у каждого С-2-С-5 - атомов цикла большие по объему заместители занимают экваториальные положения. При этом полуацетальная гидроксильная группа у β-аномера находится в экваториальном, а у α-аномера - в аксиальном положениях. Инверсия 4С1 конформера в 4С1 сопряжена с затратой энергии 5,95 ккал/моль в случае β-аномера и 0,72 ккал/моль для α-аномера. Конформация кресла практически свободна от углового напряжения, так как валентные углы цикла близки к нормальному. С энергетическим вкладом разных факторов в суммарную потенциальную энергию конформеров D-глюкопиранозы можно детально ознакомиться в окне «Оutput». Для изучения длин связей, валентных и двугранных углов выбирают вкладку меню «Structure/ Show Measurements». Среди моносахаридов D-глюкопи-раноза термодинамически наиболее устойчива. В амилозе D-глюко-пиранозные остатки связаны α(1,4)-гликозидными связями, которые расположены аксиально. В целлюлозе повторяющиеся звенья связаны β(1,4)-гликозидными связями, которые расположены экваториально. Такое конфигурационное различие в строении полисахаридов обуславливает различия их конформаций. В то время как макромолекулы целлюлозы формируют линейные цепи, для амилозы характерно образование спирали. Автоматически конформационный анализ олигосахаридов можно провести следующим образом. Вначале в ChemDraw создают стереохимические формулы, например, додекасахаридов с β- и α-гликозидными связями. Затем их копируют в Chem 3D. При этом сразу генерируются трехмерные модели олигосахаридов, которые минимизируют по энергии и представляют в наиболее наглядном виде (установки «Space Filling» и «Sticks»). Рассчитанная стерическая энергия для фрагмента амилозы составила 196,3 ккал/моль, а для фрагмента целлюлозы 211,8 ккал/моль.
Конфигурация молекул. Выработка навыков по применению стереохимической номенклатуры
Конфигурация молекулы - это порядок расположения атомов в пространстве без учета различий, возникающих вследствие вращения вокруг σ-связей. В отличие от конформеров, которые редко выделяются в индивидуальном виде и обычно обнаруживаются только физико-химическими методами, кон-фигурационные стереоизомеры, как правило, стабильны. Конфигурационная изомерия возможна для хиральных молекул, в частности для содержащих асимметрический атом углерода (*С) и некоторых алкенов (π-диастереомеры). Конфигурационные стереоизомеры изображают проекциями Фишера или стереохимическими клиньевидными формулами. Для обозначения изомеров используют R, S- , D, L- и E, Z- системы стереохимической номенклатуры. Для глубокого осмысления вопросов взаимосвязи пространственного строения молекул не только с физическими и химическими свойствами веществ, но и с проявляемой ими биологической активностью, очень продуктивной формой образовательного процесса является использование программ ChemDraw и Chem3D. Ограничимся демонстрацией лишь отдельных их возможностей - разных способов представления хиральных молекул и автоматической генерацией стереохимического названия. При выработке определенных навыков все действия выполняются легко; из-за высокой степени наглядности возрастает интерес к обучению. Сначала в окне ChemDraw рисуют проекцию Фишера (можно использовать заготовки) и генерируют название (кнопка "Convert Strukture to Name"). Если функция «Show Stereochemistry» (из пункта меню «Object») активирована, то в названии отображается конфигурация хиральных центров. Затем активируют кнопку "Convert Name to Strukture" и получают соответствующую названию стереохимическую клиньевидную формулу. В рабочем окне программы Chem 3D можно выбрать несколько вариантов представления ее трехмерных моделей, которые ориентируют в пространстве так, чтобы было наглядно при определении конфигурации. Для сложных молекул, например, холестерина (холестен-5-ол-3β), выяснение конфигурации хиральных центров обычным способом может оказаться сложным заданием. В ChemDraw задача решается мгновенно. В поле текстового редактора наберите слово «cholesterol», а затем приведите в действие функцию "Convert Name to Strukture". Будет создана стереохимическая формула с указанием конфигурации всех *С. Обратным действием можно генерировать стереохимическое название по правилам ИЮПАК.
Ознакомление с физико-химическими методами установления строения органических соединений
Программа по биоорганической химии для студентов медицинских специальностей [3] предусматривает, в частности, ознакомление с физико-химическими методами исследования органических соединений. При изучении этих вопросов, на наш взгляд, не столько важно освоить практическую сторону какого-то метода, как важно сформировать у студентов глубокую убежденность в том, что современная наука располагает мощнейшим арсеналом технических средств детального изучения строения молекул, их реакционной способности, механизмов реакций и решения многих других вопросов. Важно активизировать их учебу, создать предпосылки для активного личного вмешательства в познавательный процесс. И в этих вопросах на помощь могут прийти современные компьютерные программы. Например, при ознакомлении с методом ЯМР, играющего исключительно важную роль в установлении строения молекул, большой восторг у студентов может вызвать сам факт возможности теоретического предсказания спектров ЯМР. Обычно спектры веществ, записанные на ЯМР-спектрометрах и рассчитанные компьютерной программой исходя из известной структуры, хорошо согласуются. Теоретические спектры получают по следующему алгоритму. В ChemDraw создают структурную формулу. Выделяют ее и в пункте «Structure» функциями «Predict 1H-NMR Shifts» и «Predict 13С-NMR Shifts» активируют расчет спектров.
Пакет ChemOffice располагает еще множеством других возможностей для эффективного изучения дисциплин химического профиля и научных исследований. Например, при изучении вопроса о способах выделения и очистки органических соединений, может оказаться весьма полезной работа по компьютерной сборке химических установок (главная панель ChemDraw, пункт «Templates/Clipware»). Проводя ТСХ, очень легко оформить результаты исследования (клавиша «TLC Plate»). Изучая тему: «Реакции электрофильного замещения в ароматических соединениях», целесообразно произвести расчет распределения частичных зарядов на атомах (панель Chem3D, клавиша «Calculation/Extended Huckel/Calculate Charges»). Такой подход позволит глубже уяснить вопросы влияния заместителей в ароматическом ядре и гетероатомов в гетероциклических соединениях на реакционную способность, вскрыть причину ориентирующего влияния заместителей и гетероатомов.
Хочется надеяться, что представленный в статье материал, сможет привлечь внимание тех, кто, постигая науки традиционными способами, еще сполна не ощутил те новые образовательные возможности, которые заложены в современных компьютерных технологиях, и, возможно, убедить читателя «подкорректировать» свою методику. Широкое использование компьютерных технологий в учебном процессе, на наш взгляд, должно стать приоритетным в организации самостоятельной работы студентов, в особенности, изучающих биоорганическую химию.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Ахметов М.А., Денисова О.Ф. //Химия: методика преподавания. - 2004. -№1. -С. 35.
- Литвак М.М., Литвак Н.В. //Химия: методика преподавания. - 2005. - №4. - С. 47.
- Программа по биоорганической химии. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2000, -18 с.; МО РФ, 2004.
- Рощупкин С.И. //Химия: методика преподавания. - 2004. - №1. - С. 46.
- Соловьев М.Е., Соловьев М.М. //Компьютерная химия. - М.: СОЛОН-Пресс, 2005. - 536 с.
- Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. //Биоорганическая химия: Учебник для вузов. - М.: Дрофа, 2004. - 544 с.: ил.
- Шабаршин В.М. //Химия: методика преподавания. - 2004. - №2. - С. 33.
- ChemOffice (Ultra Version 9.0) - пакет программных средств фирмы CabridgeSoft Corporation, 2005.