Миома матки (ММ) является самой распространенной опухолью у женщин старше 35 лет. Частота данной патологии колеблется от 25 до 40 % и не имеет тенденции к снижению в последние десятилетия [1, 3-5, 7]. Многие исследователи отмечают омолаживание заболевания, выявляя ММ у 20-летних больных и даже у 15-летних девушек [1, 5]. К основным клиническим симптомам ММ относятся нарушения менструальной и репродуктивной функции женщины, что является не только медицинской, но и социальной проблемой. В настоящее время предложено множество способов консервативного лечения ММ. Использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) можно считать революционным шагом в плане органосохраняющих методов комплексного лечения новообразований матки. При выборе медикаментозной терапии определяющее значение имеют размеры и локализация миоматозных узлов, симптоматика заболевания, возраст женщины и ее репродуктивные планы. В то же время следует признать обратимость полученных позитивных результатов после отмены аГнРГ, проявляющихся рецидивом заболевания и ростом миоматозных узлов, а также большой процент побочных реакций, связанных с дефицитом эстрогенов при приеме препаратов. Несмотря на достижения современной медицины, процент выполнения радикальных хирургических вмешательств при новообразованиях матки остается достаточно высоким, а средний возраст пациенток, которым производят гистерэктомию, составляет 40,5 лет [1, 5, 10]. Альтернативой в лечении ММ в настоящее время стало использование эмболизации маточных артерий (ЭМА) - наиболее щадящего и минимально инвазивного метода, основанного на достижениях и технологиях эндоваскулярной хирургии [1-3, 5, 7, 9].
Цель исследования: изучить влияние эмболизации маточных артерий на состояние иммунной системы у больных миомой матки.
Материал и методы исследования
Под нашим наблюдением находились пациентки с ММ (n = 113), поступившие в МУЗ «1 Городская клиническая больница» с клиникой маточного кровотечения. Основную группу составили 48 больных, которым с целью купирования геморрагического синдрома была выполнена селективная ЭМА. В группе сравнения (n = 65) выполнялась абдоминальная супрацервикальная гистерэктомия (АГ). Контрольная группа (n = 30) была представлена практически здоровыми женщинами, без выраженной генитальной и экстрагенитальной патологии.
Критериями включения в основную группу и группу сравнения являлись: ММ с геморрагическим синдромом, приводящая к анемизации; общие размеры матки до 15-16 недель беременности, размеры миоматозных узлов до 10 см в диаметре; узлы различной локализации (исключение для ЭМА - субсерозные узлы на тонком основании); возраст больных от 23 до 47 лет; наличие противопоказаний и/или неэффективность традиционных методов лечения; подтвержденная роль ММ в патогенезе бесплодия или невынашивания беременности; желание пациентки. Критериями исключения из обследования стали: большие размеры матки (более 16 недель гестации) и узла (более 10 см в диаметре); некроз узла миомы с явлениями интоксикации; тяжелое соматическое состояние больной; органная недостаточность; неуправляемые коагулопати; пациентки мено- и постменопаузального периодов; наличие злокачественных или предраковых заболеваний гениталий; воспалительный процесс в органах малого таза; артериовенозные пороки развития; лекарственная аллергия на контрастное вещество.
Всем женщинам проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Ультразвуковые исследования выполнялись на аппарате HITACHI-5500 с применением широкополосных, сверхвысокоплотных конвексных датчиков 3,5-5,0 МГц и полостных датчиков 5,0-7,5 МГц. Состояние иммунной системы оценивалось по уровню цитокинов в сыворотке крови больных. Исследование проводили методом твердофазного иммуноанализа. Для определения ИЛ-1β, ИЛ-4, γ-ИНФ, ИЛ-6, ФНО-α использовали наборы реактивов Вектор-БЕСТ г.Новосибирск. Для определения ИЛ-2 использовали набор реактивов фирмы Biosource, USA. Для определения Fas-L использовали набор реактивов фирмы Medsystems, Австрия.
Артериальные диагностические и лечебные вмешательства были выполнены в условиях рентгеноперационной на ангиографическом комплексе «Gigantos» фирмы «Siemens» (ФРГ), оснащенном необходимым оборудованием и медикаментами для оказания анестезиологической и реанимационной помощи. Все виды интервенционных процедур начинали через 30-0 ин после премедикации и осуществляли под местной инфильтрационной анестезией 0,5-1,0 % раствором новокаина или лидокаина. В качестве контрастного вещества использовали 60 и 76 % урографин, омнипак. На одну инъекцию расходовали от 5-10 л (при суперселективном введении) до 30-35 (при выполнении тазовой артериографии) контрастного вещества, считая предельной дозой 200-300 мл -
при нормальной функции почек. Скорость введения автоматическим шприцем «Contrac - ЗЕ» или «Angiomat-6000» варьировала от 3 до 12 мл/с. Артериографию выполняли путем катетеризации одной или обеих бедренных артерий по Сельдингеру с использованием катетеров фирмы «Cook» (Дания) и «Cordis» (США). Из проводников применяли g-образные и прямые диаметром 0,035-0,038 дюйма (0,88-0,95 мм) тех же фирм, а также полиэтиленовые проводники Glidewire («Terumo», Япония). Эмболизация проводилась микросферами «Embosphere» (Biosphere Medikal, Rockland). Частицы данного вещества, изготовленные из акрила и покрытые желатином, обладают высокой гидрофильностью, упругостью и низкой слипаемостью, что позволяло провести более дистальную (суперселективную) эмболизацию, направленную только на артерии, кровоснабжающие узел миомы. Эффективность рентгено-эндоваскулярной окклюзии маточных сосудов оценивали по клиническим проявлениям (купирование геморрагического синдрома) и ультразвуковым критериям (отсутствие кровотока в сосудах опухоли).
Результаты исследования и их обсуждение
Возраст обследуемых женщин находился в пределах от 20 до 46 лет, средний возраст в основной группе составил 38,9 ± 2,7 лет, в группе сравнения - 41,8 ± 2,5 лет, в контрольной группе - 40,8 ± 2,8 лет (р > 0,05). Результаты исследования цитокинового профиля (таблица) показали достоверное снижение при ММ сывороточной концентрации ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α и γ-ИНФ (Рк < 0,05). Соотношение γ-ИНФ/ ИЛ-4 у пациенток с ММ снижалось по сравнению с контрольными показателями (с 3,6 до 3,3), что свидетельствует о редукции преимущественно Th-1 лимфоцитов по сравнению с Th-2 клетками и подавлении в большей степени клеточного иммунного ответа. Ряд исследователей также связывают прогрессирование опухолевого процесса с иммунодепрессией и неспособностью клеток подвергаться апоптозу [4, 6].
Показатели цитокинового профиля в группах обследуемых женщин
Группы
Показатель |
Основная |
Группа сравнения (n = 65) |
Контрольная группа (n = 30) |
ИЛ-1β |
4,65 ± 0,19* |
4,44 ± 0,32* |
6,5 ± 0,14 |
ИЛ-2 |
60,2 ± 1,04* |
59,81 ± 1,12* |
79,85 ± 3,62 |
ИЛ-4 |
2,54 ± 0,21* |
2,47 ± 0,14* |
3,70 ± 0,28 |
ИЛ-6 |
4,34 ± 0,22* |
4,41 ± 0,34* |
6,28 ± 0,41 |
ФНО-α |
0,81 ± 0,11* |
0,79 ± 0,14* |
1,54 ± 0,25 |
γ-ИНФ |
8,56 ± 1,12* |
8,27 ± 1,19* |
13,28 ± 0,61 |
Fas-L |
0,15 ± 0,04* |
0,13 ± 0,04* |
0,30 ± 0,05 |
Примечание. * Р - достоверность различий с контрольной группой (Р < 0,05).
К маркерам апоптоза в клеточной популяции относят Fas-L. При изучении данного показателя (см. таблицу) в группах обследуемых женщин мы констатировали уменьшение его уровня с 0,30 ± 0,05 пг/мл (контрольная группа) до 0,15 ± 0,04 пг/мл - в основной группе и 0,13 ± 0,04 пг/мл - в группе сравнения. Достоверное снижение концентрации Fas-L при миоме матки в 2 раза (Рк < 0,05) относительно показателей контрольной группы свидетельствует о снижении цитотоксического киллинга, осуществляемого Т- и NК-клетками, что способствует медленному прогрессированию заболевания. Полученные исследования согласуются с данными И.С. Сидоровой [4].
Анализ результатов исследования цитокинового профиля в динамике у больных ММ показал, что после хирургического вмешательства первичный ответ организма на операционную травму связан с запуском компенсаторной воспалительной реакции - Th-1 клеточного иммунного ответа и выбросом в циркуляцию медиаторов воспаления, главными из которых являются провоспалительные цитокины.
Концентрация ИЛ-1β возросла на 3-и сутки после ЭМА по сравнению с исходными данными в 1,5 раза - с 4,65 ± 0,19 до 6,77 ± 0,51 пг/мл (Р<0,05), а после АГ - в 2 раза (с 4,44 ± 0,32 до 9,60 ± 0,55 пг/мл; Р < 0,05) (рис. 1). При сравнении средних послеоперационных межгрупповых значений выявлено, что достоверно выше этот показатель был в группе сравнения (Pо-с < 0,05). Как известно, ИЛ-1β обладает полифункциональной активностью, участвует в процессах активации и межклеточной кооперации макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, стимулирует синтез ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-6.
Рис. 1. Динамика концентрации ИЛ-1β в группах больных с миомой матки
Аналогичная ситуация прослежена с изменением содержания ИЛ-2 в группах обследуемых женщин в послеоперационном периоде. Отмечен рост данного показателя в основной группе с 60,2 ± 1,04 пг/мл до 70,4 ± 2,26 пг/мл (Р < 0,05) и в группе сравнения - с 59,8 ± 1,12 до 130,3 ± 3,39 пг/мл (Р < 0,001). Обращает на себя внимание значительное повышение ИЛ-2 после выполнения радикального объема хирургического вмешательства (Pо-с < 0,001).
Изучение секреции ИЛ-4 в динамике (рис. 2) показало также увеличение показателей после оперативных вмешательств почти в 2 раза (Р < 0,05).
Рис. 2. Динамика концентрации ИЛ-4 в группах больных с миомой матки
Содержание ИЛ-6 увеличилось по сравнению с исходными данными в 3,5 и 4,5 раза в обеих группах и составило: 14,21 ± 0,16 пг/мл - у пациенток основной группы (Р < 0,05) и 18,34 ± 0,28 пг/мл - в группе сравнения (Р < 0,05). Как известно, ИЛ-6 является регулятором иммунного ответа, воспаления и критерием тканевого повреждения. Полученные нами результаты согласуются с мнением зарубежных исследователей, утверждающих, что уровень ИЛ-6 повышается пропорционально тяжести хирургической агрессии [8]. Рандомизированные исследования T. Fukinaga et al. [6]
о влиянии хирургических доступов на некоторые иммунологические аспекты выявили повышение продукции цитокинов при абдоминальном доступе в большей степени, чем при использовании миниинвазивной методики.
Более значительные изменения концентраций цитокинов в динамике мы наблюдали при определении ФНО-α, γ-ИНФ и Fas-L. У всех больных с ММ после хирургического вмешательства уровень ФНО-α возрастал в 2,5 раза (рис. 3) и соответствовал в основной группе - 2,09 ± 0,12 пг/мл, в группе сравнения - 3,02 ± 0,17 пг/мл (Ро-с > 0,05).
Рис. 3. Динамика концентрации ФНО-α в группах больных с миомой матки
В то же время содержание γ-ИНФ (рис. 4) в сыворотке крови больных после рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий было выше исходных показателей в 2 раза в основной группе - 17,72 ± 0,12 пг/мл; (Р < 0,05), в группе сравнения почти в 3,5 раза - 27,72 ± 0,10 пг/мл (Ро-с < 0,05). Соотношение γ-ИНФ/ ИЛ-4 у пациенток основной группы в динамике повышалось с 1,7 до 4,2 в основной группе, с 1,6 до 5,4 в группе сравнения. Это, в свою очередь, свидетельствует о значительной стимуляции клеточного иммунного ответа у больных, перенесших оперативное вмешательство. Достоверно большее увеличение провоспалительных цитокинов в группе больных, оперированных абдоминальным доступом, связано, по нашему мнению, с более выраженной хирургической травмой.
Рис. 4. Динамика концентрации γ-ИНФ в группах больных с миомой матки
При анализе результатов определения Fas-L в сыворотке крови больных после хирургических вмешательств нами также было отмечено возрастание исследуемого показателя по сравнению с исходными данными (рис. 5), причем более значимое (в 4 раза) в группе сравнения: с 0,13 ± 0,04 до 0,51 ± 0,02 пг/мл (Р < 0,05). Вместе с тем концентрация Fas-L в основной группе увеличилась лишь в 2 раза (с 0,15 ± 0,04 до 0,32 ± 0,02 пг/мл; Р < 0,05) и была достоверно ниже аналогичного значения в основной группе (Ро-с < 0,05), но не отличалась от контрольных показателей (Рк > 0,05).
Рис. 5. Динамика концентрации Fas-L в группах больных с миомой матки
На основании вышеизложенного можно предположить, что послеоперационные иммунологические сдвиги по степени выраженности четко коррелируют с тяжестью хирургической агрессии, а использование ЭМА в лечении больных с ММ характеризуется менее выраженной оперативной травматизацией в сравнении с гистерэктомией, выполненной лапаротомным доступом.
Заключение
Изучение концентрации цитокинов у больных с ММ позволяет предположить, что одним из возможных механизмов развития опухоли является недостаточность полимодальной активности мононуклеарно-фагоцитирующей системы клеток, обеспечивающей не только продукцию цитокинов, но и элиминацию за счет фагоцитоза пролиферирующих клеточных элементов. Выраженные нарушения иммунного статуса, редукция функции Th1- и Th2-лимфоцитов и, как следствие, значительное угнетение апоптоза при ММ способствуют дальнейшему росту опухоли и прогрессированию заболевания. Окклюзия маточных сосудов и снижение кровоснабжения в узлах миомы приводят к запуску компенсаторную воспалительную реакцию, стимулируя тем самым Th1-клеточный иммунный ответ. Возрастание концентрации γ-ИНФ влечет за собой повышение других провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6), а также маркера апоптоза Fas-L, что предотвращает пролиферацию мышечных клеток и способствует регрессу патологического процесса. Более значительные изменения цитокинового профиля у больных, которым была выполнена гистерэктомия, связаны с тяжестью хирургической агрессии. По нашему мнению использование ЭМА, с целью купирования геморрагического синдрома у больных с ММ, позволяет опосредованно воздействовать на отдельные звенья иммунной системы, индуцируя апоптоз, т.е. программированную гибель пролиферирующих клеток, что дает ему определенные преимущества перед гистерэктомией, выполненной по поводу кровотечения.
Список литературы
- Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М. Гинекология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - C. 345-348.
- Эффективность и экономические затраты применения эмболизации маточных артерий у больных с субмукозной миомой матки / О.И. Мишиева, В.Г. Бреусенко, Г.Н. Голухов и др. // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - № 4. - С. 71-76.
- Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Капранов С.А. Эмболизация маточных артерий в лечении миомы матки, современное состояние вопроса // Ж. акуш. и жен.болезн. - 2010. - Т. LIX, № 2. - С. 81-87.
- Сидорова И.С., Леваков С.А. Современный взгляд на патогенез миомы матки // Акушерство и гинекология. - 2006. - Приложение. - С. 30-33.
- Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Дифференцированный подход к лечению больных миомой матки // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2008. - Т.7, № 3. - С. 74-81.
- Kinetics of cytokines and PMN-E in thoracoscopic esophaectomy / T. Fukunaga, A. Kidokoro, M. Fukunaga et al. // Surg. Endosc. - 2003. - Vol.15, №12. - Р. 1484-1487.
- Goodvin S.C. Uterine artery embolization versus myomectomy: a multicenter comparative study // Fertil. Steril. - 2006. - Vol.85. - №1. - P. 14-21.
- Co,parison of surgical stress between laparoscopic and open colonic resections / U. Hildebrandt, K. Kessler, T. Plusczyk et al. // Surg Endosc. - 2003. - Vol. 17, № 2. - Р. 242-246.
- Kroenke T.J. Acrylamido polyvinyl microsphere for utrrine artery embolisation: 12-month and MR imading results // J. Vasc. Interv. Radiol. - 2008. - Vol. 19. - P. 47--57.
- Comparison of total laparoscopic, vaginal and abdominal hysterectomy Schindlbeck С, / K. Klauser, D. Dian et al // Arch Gynecol Obstet. - 2007. - № 3. - Р. 17.
Рецензенты:
Зудикова С.И., д.м.н., профессор, консультант ГУЗ «Саратовский областной центр планирования семьи и репродукции», г. Саратов;
Архангельский С.М., д.м.н., профессор, главный врач ГУЗ «Перинатальный центр», г. Саратов.
Работа поступила в редакцию 20.05.2011.