Патогенез первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) является очень сложным, многофакторным процессом. До настоящего времени остается множество вопросов, связанных с механизмами развития данного заболевания. В рамках современного подхода к диагностике заболевания ведущими клинико-структурными признаками ПОУГ считают наличие оптической нейропатии диска зрительного нерва (ДЗН) с его характерной прогрессирующей экскавацией и исходом в атрофию, специфические изменения полей зрения [1]. Многие годы в возникновении глаукоматозного поражения зрительного нерва основополагающим считали повышение внутриглазного давления, которое сегодня расценивают только как фактор риска развития болезни. Остается неясным, что первично запускает апоптотические процессы нейронов зрительного нерва: биомеханическая деформация решетчатой пластинки склеры или расстройства гемодинамики диска зрительного нерва. В последние годы в патогенезе глаукомы пристально рассматривается значение измененных структур склеры, как первичного звена патогенеза, о чем свидетельствуют морфологические и клинические признаки потери эластичности склеральной ткани [6]. Высказывается гипотеза об аутоиммунном системном поражении всех соединительно-тканных структур глаза: склеры, трабекулярного аппарата, решетчатой пластины, коллагенового остова хориоидеи, мембраны Бруха [6]. В пользу этой гипотезы свидетельствуют и длительное, непрерывно прогрессирующее течение ПОУГ, а также частота ее возникновения у лиц с некоторыми аутоиммунными заболеваниями - сахарным диабетом, аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом и другими.
В последние годы патогенез многих заболеваний, в т.ч. глаукомы, рассматривается и с позиций клинической иммунологии [7]. Отмечено значение клеточного иммунного ответа, цитокиновой экспрессии в генезе специфических глаукоматозных процессов [3, 8]. В свете представлений об аутоиммунной природе ПОУГ представляется интересным исследование содержания IL-17А, цитокина семейства интерлейкина-17, который сравнительно недавно впервые был обнаружен, как антиген СTLA8, локализующихся на мембране цитотоксических лимфоцитов мышей [4]. ИЛ-17 является провоспалительным цитокином, продуцируемым Т-клетками (CD4+). Биологическая активность ИЛ-17 заключается в стимуляции продукции многих цитокинов и хемокинов, обладающих плейотропным действием на разные клетки - ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1, а также ПГЕ-2.
Кроме того, установлена роль ИЛ-17 при некоторых заболеваниях с аутоиммунным генезом: ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, реакции отторжения трансплантата и инфекционно-аллергической природы: бронхиальная астма, микоплазменная и пневмоцистная пневмония. При этом выявлена способность ИЛ-17 активировать экспрессию ИЛ-1 и ИЛ-6, обладающих деструктивным потенциалом в воспалительном процессе, а также экспрессию металлопротеиназ (ММР-9), приводящих к тканевому ремоделированию и выбросу продукции деградации коллагена II типа. Обнаружена и роль ИЛ-17 в регуляции функции хондроцитов и синовиоцитов, стимуляции гранулопоэза. Информационные сообщения на последнем Международном иммунологическом Конгрессе свидетельствуют о ведущем значении цитокина в формировании специфического ThIL-17 типа иммунного ответа, отличного от Th1, Th2 [9, 10]. В доступной отчечественной и зарубежной литературе найдены единичные сообщения, посвященные исследованиям ИЛ-17 при глаукоме [3, 8].
Цель работы: изучить системную и локальную продукцию ИЛ-17 у пациентов с ПОУГ и пациентов группы риска развития данного заболевания.
Материалы и методы исследования
Обследованы 62 пациента с ПОУГ (16 мужчин, 46 женщин) в возрасте от 42 до 77 лет, находящихся на стационарном и амбулаторном лечении в клиниках офтальмологии ВГМУ. В группу риска развития глаукомы включены 19 пациентов, страдающих миопией, гипертонической болезнью, сахарным диабетом, пациенты с отягощенной наследственностью по ПОУГ. Обследованные пациенты с ПОУГ разделены на две группы: 1-я группа - 30 пациентов с начальной и развитой стадиями глаукомы, 2-я группа - 32 пациента с далеко-зашедшей и терминальной глаукомой. Внутриглазное давление в группах больных глаукомой было субкомпенсировано применением глазных капель (миотики различных групп или их комбинациями). Группу контроля составили 15 офтальмологически здоровых человек сопоставимого возраста.
На 2-м этапе исследования дополнительно сформированы 4 подгруппы. Подгруппа А - 17 пациентов с ПОУГ (без сопутствующей офтальмологической и соматической патологии); подгруппа В - 9 пациентов с ПОУГ и миопией, подгруппа С - 10 человек с миопией; подгруппа D - 10 пациентов с ПОУГ и гипертонической болезнью (ГБ) IIа-IIб стадий, Е - 6 пациентов с ГБ IIа-IIб ст.
Исследовали два биосубстрата: слезную жидкость и сыворотку крови. Количественная оценка уровней цитокина ИЛ-17 определялась методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США) с чувствительностью 1 пкг/мл. При статистической обработке результатов использовались программы Statistica 5 и Biostat.
Результаты исследования и их обсуждение
В системном кровотоке содержание ИЛ-17 в контрольной группе составило 7,85 ± 2,3 пкг/мл, у пациентов с глаукомой отмечено снижение его уровня более чем в 6 раз (табл. 1). Причем наиболее низкие значения цитокина зарегистрированы у больных с далеко-зашедшей и терминальной стадиями ПОУГ (р < 0,01). В группе риска снижение показателей было статистически недостоверно (р > 0,05).
Таблица 1
Уровни ИЛ-17 у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой
и группы риска ее развития
|
Группы обследованных |
n |
Сыворотка крови, М ± m, нг/мл |
Слезная жидкость, М ± m, нг/мл |
|
Группа контроля |
15 |
7,85 ± 2,3 |
0,66 ± 0,11 |
|
Пациенты с глаукомой: 1-я группа 2-я группа |
62 |
1,11 ± 0,39, р < 0,001 |
3,56 ± 0,87, р < 0,001 |
|
30 |
1,7 ± 0,56, р < 0,001 |
4,24 ± 1,48, р < 0,05 |
|
|
32 |
0,74 ± 0,34, р < 0,01 |
2,78 ± 0,86, р < 0,001 |
|
|
Группа риска |
19 |
3,18 ± 1,36, р > 0,05 |
2,49 ± 0,26, р < 0,001 |
В слезной жидкости уровень ИЛ-17 в группе контроля составил 0,66 ± 0,11 пкг/мл. У пациентов ПОУГ концентрация исследуемого цитокина оказалась достоверно повышенной в 4-5 раз (р < 0,001). Степень экспрессии ИЛ-17 была прямо связана с прогрессированием глаукоматозного поражения. Так, у пациентов 2-й группы значения цитокина были выше более чем в 6 раз. В группе риска отмечено также увеличение содержания ИЛ-17 (р < 0,001).
Анализируя параметры в выделенных подгруппах получены следующие результаты (табл. 2). Содержание цитокина у пациентов с миопией из группы риска (С) и с миопией в сочетании с ПОУГ (В) мало отличалось одно от другого в обоих биосубстратах (рC-B > 0,05), что подтверждает значение миопии как фактора риска развития глаукомы [2]. При сравнении групп пациентов с ПОУГ в сочетании с миопией (В) и без нее (А) получены достоверно высокие значения ИЛ-17 у группы с сочетанной патологией (рA-B < 0,01 в слезе и рA-B < 0,05 в сыворотке крови). В группах больных с гипертонической болезнью и сочетании ее с ПОУГ выявлена сходная динамика показателей цитокина (рD-E = 0,05 в обоих биосубстратах), что также подтверждает значение сосудистого фактора в генезе развития глаукомы.
Таблица 2
Уровень ИЛ-17 у пациентов с ПОУГ, миопией, гипертонической болезнью
и сочетанной патологией
|
Подгруппы |
Подгруппы пациентов |
n |
Сыворотка крови, М ± m, пг/мл |
n |
Слезная жидкость, М ± m, пг/мл |
|
А |
ПОУГ без миопии, сопутствующей соматической патологии |
17 |
2,4 ± 0,9 рA-B < 0,01 рA-D > 0,05 |
9 |
2,08 ± 0,4 рA-B < 0,01 рC-B < 0,05 |
|
В |
ПОУГ+миопия |
9 |
0,6 ± 0,2 рA-B < 0,01 рC-B > 0,05 |
9 |
4,0 ± 0,3 рA-B < 0,01 рC-B > 0,05 |
|
С |
Миопия |
10 |
1,3 ± 0,8, рC-B>0,05 |
7 |
21,9 ± 0,5, рC-B > 0,05 |
|
D |
ПОУГ+ГБ |
10 |
1,2 ± 0,6, рA-D > 0,05 pD-E > 0,05 |
6 |
2,9 ± 0,5, рA-D > 0,05 рD-E <0,05 |
|
E |
ГБ |
6 |
4,1 ± 1,1, рD-E > 0,05 |
6 |
2,3 ± 1,5, рD-E < 0,05 |
Примечание: достоверность различий между группами: pA-B -ПОУГ + миопия и ПОУГ, pC-B -миопия и ПОУГ + миопия, рA-D - ПОУГ и ПОУГ + ГБ рD-E - ГБ и ПОУГ+ГБ.
Таким образом, повышение локальной секреции цитокина ИЛ-17 свидетельствует о его участии в иммунном ответе у пациентов с глаукомой. Вероятнее всего он индуцирует экспрессию различных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), усиливая каскад цитокиновых реакций и утяжеляя патологический процесс при первичной глаукоме. Известно, что высокая концентрация ИЛ-17 оказывает негативное влияние на функцию астроцитов - основных клеток экстрацеллюлярного матрикса структуры диска зрительного нерва и окружающих его тканей, ускоряя их апоптоз и деградацию [10]. Можно предположить, что локальная гиперпродукция ИЛ-17 в слезной жидкости может явиться важным звеном в механизмах развития глаукомной оптической нейропатии.
Сниженные показатели сывороточных уровней ИЛ-17, вероятно, являются свидетельством концентрации аутоиммунного воспаления в тканях глаза. Кроме того, по данным литературы, известно, что по мере вовлечения Th17 в процесс иммунного воспаления возможно переключение синтеза эффекторного цитокина ИЛ-17 на ИФН-γ [7]. Исследованиями большинства авторов, в том числе и проведенных нами, отмечено значительное повышение продукции ИФН- γ как в сыворотке крови, так и локально [5].
Список литературы
- Волков В.В. Глаукома открытоугольная. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 352 с.
- Должич Р.Р. Патогенетические механизмы снижения зрительных функций при осложненной близорукости и сочетании ее с глаукомой, разработка дифференцированной системы реабилитации и диспансерного наблюдения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Самара, 2006. - 46 с.
- Еричев В.П., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В. и др.// Глаукома. - 2009. - №1. - С. 23-25.
- Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: ООО Изд-во «Фолиант», 2008. - 552 с.
- Рукина Д.А., Галай В.Н. ИНФ-γ и его роль в иммунопатогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Вестник Уральской академической науки. - 2010. - №2/1. - С. 194.
- Страхов В.В., Алексеев В.В. Патогенез первичной глаукомы - «все или ничего» // Глаукома. - 2009. - №2. - С. 40-52.
- Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2010. - 752 с.
- Malvitte, L., Montange, T., Vejux, A. et al. // British Journal of Ophthalmology. - Jan2007. - Vol. 91, Iss. 1. - Р. 29-32.
- Qin H., Ma X., Reynolds S.L. et al. // Int.Immunol. - Aug. 2010. - Vol. 22, Suppl. №1. - 14th Int.Congress of Immunol., Cobe, Japan, day 2 (2/5). - P. 142.
- Takamoto M., Hu T., Hida S. et al. // Int.Immunol. - Aug.2010. - Vol. 22, Suppl. №1. - 14th Int.Congress of Immunol., Cobe, Japan, day 1 (1/5). - P. 101.
Рецензенты:
Беседнова Н.Н., д.м.н., зав. лабораторией иммунологии НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН, г. Владивосток;
Гвозденко Т.А., д.м.н., директор НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения Владивостокского филиала ГУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания
СО РАМН, г. Владивосток.
Работа поступила в редакцию 28.04.2011.